ASCO环球前献丨一文纵览靶向BCMA CAR-T细胞治疗多发性骨髓瘤研究进展

BCMA是一种跨膜糖蛋白，它属于肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族。这一蛋白的重要特点是它在所有多发性骨髓瘤（MM）细胞上高度表达，而不在其它正常组织中表达（除了浆细胞），已经成为了MM药物发现和开发的热门靶点。2023年ASCO年会上公布了多项靶向BAMA CAR-T细胞疗法在复发难治MM（RRMM）患者中的应用和进展，医脉通整理其中4篇重要研究，以飨读者。

来那度胺难治性MM患者接受cilta-cel与标准治疗（PVd或DPd）的比较

CARTITUDE-4是一项全球、3期、随机对照研究，比较了靶向BCMA CAR-T细胞ciltacabtagene autoleucel（西达基奥仑赛，cilta-cel）与标准治疗（SOC：泊马度胺、硼替佐米和地塞米松[PVd]或达雷妥尤单抗、泊马度胺和地塞米松[DPd]）用于来那度胺（len）难治性MM患者（既往接受过1-3线治疗）。主要终点是意向治疗人群的无进展生存期（PFS）。

研究结果

419例患者（意向治疗人群）被随机分组（cilta-cel，n=208；SOC，n=211[PVd，n=28；DPd，n=183]）。cilta-cel组208例患者和SOC组208例患者为安全性评估人群。176例患者接受cilta-cel作为研究治疗。

CAR-T中位剂量为0.71×10⁶ CAR+活T细胞/kg。截至2022年11月1日，中位随访16个月（范围，0.1-27个月）。cilta-cel组和SOC组的12个月PFS率分别为76%和49%。与SOC相比，cilta-cel显著改善了ORR、≥CR率和总体MRD阴性率。

cilta-cel和SOC组分别有97%和94%的患者出现3/4级AE，包括感染（27% vs 25%）和血细胞减少（94% vs 86%），分别有39例和47例患者死亡。在176例接受cilta-cel治疗的患者中，76%发生了CRS（1% 3级；无4/5级），5%发生了ICANS（均为1/2级）。

研究结论

在既往接受过1-3线治疗的len难治性MM患者中，与SOC相比，单次cilta-cel输注显著改善了PFS，且在所有亚组中均观察到PFS获益。高CR率和MRD阴性率表明cilta-cel有潜力成为治疗首次复发后MM患者的关键疗法。

接受靶向BCMA CAR-T LCAR-B38M治疗的RRMM患者的长期缓解和生存：≥5年随访结果

LEGEND-2研究是上海交通大学医学院附属瑞金医院糜坚青教授团队在中国进行的LCAR-B38M（西达基奥仑赛，cilta-cel）首次人体I期研究，在74例RRMM患者中显示出令人鼓舞的疗效和可控的安全性。LEGEND-2研究中≥5年的随访数据公布。

研究结果

截至2022年11月30日，中位随访65.4个月（范围，0.4-78.8）。74例患者接受了LCAR-B38M治疗，中位年龄为54.5岁，中位既往治疗线数为3（范围，1-9）；44.6%为ISS I期，28.4%为ISS III期；29.7%出现髓外病变（EMD）；35.7%细胞遗传学高危。未报道新的CAR-T细胞治疗相关毒性。

患者的ORR（87.8%）、CR率（73.0%）、MRD阴性CR率（67.6%）、中位DOR（23个月）、中位PFS（18个月）数据已经成熟，并与先前报道的数据相同，之前研究中患者未达到中位OS。在65.4个月的随访中，中位OS为55.8个月，33例（44.6%）患者存活，13例（17.6%）患者无病生存。

研究结论

在65.4个月的随访中，16%的患者无病生存≥5年；中位OS为55.8个月并且有45%的患者存活，表明即使对于存在疾病进展的患者，也会有长期OS获益。在更长的随访中没有出现新的安全信号，表明LCAR-B38M具有良好的长期安全性。LCAR-B38M治疗后，既往接受过较少治疗或体能状态良好的患者可能会有更大治愈潜力。

全人源靶向BCMA CAR-T CT103A治疗RRMM患者：1b/2期研究（FUMANBA-1）的最新结果

华中科技大学同济医学院附属同济医院李春蕊教授团队在中国14家中心开展了1b/2期FUMANBA-1研究，纳入了既往接受过≥3线治疗（包含至少1种蛋白酶体抑制剂和1种免疫调节剂）且最后一线治疗无效的RRMM患者，还纳入了既往BCMA CAR-T细胞治疗后疾病进展的患者。所有患者均接受1.0×10⁶ CAR-T细胞/kg的CT103A单次输注。目的是评价CT103A的疗效、安全性和PK/PD。最新疗效和安全性数据公布于今年ASCO大会上。

研究结果

截至2022年9月9日，103例RRMM患者（53.4%为男性；中位年龄58.0岁[范围，39-70岁]）接受CT103A治疗（1b期17例，2期86例），中位随访13.8个月（范围，0.4-27.2个月），患者既往接受过中位4线（范围，3-23）治疗。

101例患者可评估疗效。至首次缓解的中位时间为16天（范围，11-179）。ORR为96%，其中74.3%≥CR。中位DOR和中位PFS仍未达到。12个月PFS率为78.8%（95% CI: 68.6-85.97）。对于既往未接受过BCMA CAR-T治疗的患者（n=89），ORR为98.9%，其中78.7%≥CR；这部分患者中接受CT103A治疗超过6个月的患者（n=81）ORR为98.8%，其中80.2%≥CR。对于既往接受过BCMA CAR-T细胞治疗的患者，在获得sCR的患者中，4/5（80%）的患者在输注后18个月仍维持sCR。在101例患者中，95%达到MRD阴性，至MRD阴性的中位时间为14天（范围，13-185），所有CR/sCR患者均为MRD阴性。82.4%（95%CI 70.90-89.72%）的患者MRD持续阴性超过12个月。

自第64届ASH会议发表该报告结果以来，未再发生CRS和ICANS事件。最常见的≥3级治疗相关不良事件（TRAE）仍为血液学事件。

CT103A扩增中位峰值为87570.6拷贝/μg gDNA，中位时间为12d。输注后12个月和24个月时，分别有50.0%（28/56）和40.0%（4/10）的患者CT103A仍高于合格下限（100拷贝/μg gDNA）。

研究结论

在长达13.8个月的中位随访中，CT103A在既往接受过多线治疗的MM患者中达到了深度和持久缓解。此外，既往接受过BCMA CAR-T细胞治疗并达到sCR的患者持续sCR超过18个月。CT103A表现出良好的安全性，随着随访时间的延长，未观察到新的风险。

T-Charge制备的靶向BCMA CAR-T细胞PHE885用于治疗RRMM患者的最新I期研究结果

T-charge是一种创新平台，可以将细胞制备时间缩短至2天内。今年ASCO大会上，研究者报告了T-Charge制备的全人源靶向BCMA CAR-T PHE885的I期研究的最新结果。主要目标是安全性，次要目标是临床缓解和细胞动力学。

研究结果

截至2023年3月28日，50例患者接受了以下剂量的PHE885：2.5×10⁶（n=4）、5×10⁶（n=13）、10×10⁶（n=20）、14.3×10⁶（n=1）与20×10⁶（n=12）的CAR-T细胞。入组患者的中位年龄为65岁（范围，45-81），中位既往治疗线数为4（范围，2-10）。33%的患者有髓外病变。

96%的患者出现过任何级别的CRS，10%的患者出现3级CRS。至发生CRS的中位时间为8天（范围，2-16)，中位持续时间为4天（范围，1-19)。20%的患者发生ICANS；6%的患者出现3级ICANS。安全性特征详见下图。

至首次缓解的中位时间为0.95个月，至最佳缓解的中位时间为2.76个月，疗效和MRD阴性率见下图。

研究结论

T-Charge在极短的时间内成功制备出PHE885（制备成功率100%）。PHE885在体内稳定地扩增，延长了保持T细胞干细胞性的持久性。没有发现预期之外的安全性事件。PHE885实现了高缓解率：在活性剂量水平下，患者ORR为100%，且伴有较高的MRD阴性率。