EHA2023 聚焦双抗治疗︱邱录贵教授：双特异性抗体治疗复发难治多发性骨髓瘤的数据更新

目前，蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMiD）和靶向CD38单克隆抗体是多发性骨髓瘤（MM）治疗的常用药物，已取得良好疗效，但仍无法避免MM复发。尤其对于三药暴露（triple-class exposed, TCE）的患者而言，目前后续治疗选择非常有限^[1]。

为满足复发难治多发性骨髓瘤（RRMM）的治疗需求，近年来多家医药公司不断研发更多新型药物。Talquetamab（Tal）是一种同时靶向G蛋白偶联受体家族C组5成员D（GPRC5D）和CD3的first-in-class的双特异性抗体，可重定向T细胞以介导T细胞对表达GPRC5D的骨髓瘤细胞的杀伤作用。2022年ASH会议发布了MonumenTAL-1（NCT03399799 / NCT04634552）研究的部分数据，2023年，Tal在EHA中公开了更多新数据。今天我们特邀中国医学科学院血液病医院邱录贵教授，为我们解读2023 EHA中Tal的最新研究进展。

Talquetamab单药治疗RRMM新数据

MonumenTAL-1Ⅱ期研究结果更新^[2-3]

Ⅱ期研究MonumenTAL-1中，MM患者既往接受≥3线治疗（lines of therapy, LOT），包括≥1种PI，≥1种IMiD和≥1种CD38抗体治疗。Tal 的Ⅱ期推荐剂量（recommended phase 2 dose，RP2D）为0.4 mg/kg 皮下注射（SC）每周1次（QW），或0.8 mg/kg SC 每2周1次（Q2W）。

关键队列中，143例患者接受0.4 mg/kg QW，145例患者接受0.8 mg/kg Q2W，51例既往接受T细胞重定向治疗的患者选择了其中一种剂量。QW、Q2W和既往接受T细胞重定向治疗队列中，LOT中位数为5和6；三药难治比例为74%、69%和84%；五药难治比例为29%、23%和41%；15%、11%和12%的患者既往接受过belantamab治疗。既往接受T细胞重定向治疗队列中，71%患者既往接受嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗，35%患者既往接受双抗治疗，6%患者既往接受了两种治疗方法。

QW组 (中位随访18.8个月)、Q2W组 (中位随访12.7个月)、既往接受T细胞重定向治疗组（中位随访14.8个月）总缓解率（ORR）、非常好的部分缓解及以上（≥VGPR）比例、中位缓解持续时间（mDOR）、12个月无进展生存（PFS）率和12个月总生存（OS）率如表1所示。

表1.MonumenTAL-1研究疗效结果

NE=未评估；NR=未达到

常见的不良反应包括细胞因子释放综合征（CRS）（三组发生率79%、75%、77%）、皮肤相关不良反应（三组发生率56%、73%、69%）、指甲相关不良反应（三组发生率56%、54%、63%）、味觉障碍（三组发生率72%、71%、77%）；大多数不良反应为1/2级，安全可控。三组的免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率分别为11%、11%、3%，三组感染发生率分别为59%、66%、73%（其中3/4级发生率分别为：20%、15%、28%)，其中机会性感染、因感染而停药或死亡的发生率较低。不良反应导致的剂量减少比例分别为15%、8%、10%，不良反应导致的停药率为分别5%、8%、6%，无Tal相关的死亡事件。

综上，Tal用于既往经多线治疗的RRMM患者ORR超70%，既往接受T细胞重定向治疗的患者也获得较高缓解率，临床安全性可控。

Talquetamab vs 塞利尼索-地塞米松（sel-dex）vs belantamab mafodotin（belamaf）治疗RRMM患者间接比较^[4]

鉴于Tal用于TCE RRMM的疗效数据尚无对照组，本篇通过匹配校正的间接比较（matched adjusted indirect comparisons，MAIC），将MonumenTAL-1中QW和Q2W（数据截止日期[data cut-off，DCO]: 2022年9月）的个体数据与sel-dex（STORM；DCO: 2018年8月）和belamaf (DREAMM-2 2.5 mg/kg队列，DCO: 2022年3月；PFS数据，DCO: 2020年1月) 汇总数据进行对比。对MonumenTAL-1患者进行重新加权，以调整难治状态、细胞遗传学风险、ISS分期、髓外浆细胞瘤和治疗线数间的不平衡，以匹配STORM和DREAMM-2的患者群体。符合STORM（三药难治、末次治疗难治、达雷妥尤单抗难治和五药暴露）和DREAMM-2（三药难治和末次治疗难治）关键纳入标准的MonumenTAL-1研究患者被纳入分析。在MonumenTAL-1研究中排除既往接受belamaf治疗的患者后，还进行了敏感性分析。研究终点包括ORR、完全缓解及以上（≥CR）、DOR、PFS和OS。

Tal两剂量组（QW组和Q2W组）疗效均优于sel-dex，其中缓解率和DOR组间比较结果差异具有显著性（QW/Q2W vs sel-dex：ORR [P ≤ 0.0001 ]、≥ CR [P ＜ 0.0001 / P = 0.0005]、 DOR [P = 0.0009 / P = 0.0008] ）。Tal两剂量组（QW组和Q2W组）大部分研究终点疗效优于belamaf ，其中缓解率和PFS组间比较结果差异具有显著性（见表2）。敏感性分析结果也基本一致。

表2.根据终点评价的MAIC经调整的疗效对比

综上，Tal治疗TCE RRMM的大部分疗效结果优于sel-dex和belamaf，是一种新型、高效的TCE RRMM治疗选择。

EHA亮点Talquetamab联合方案治疗RRMM新数据

Talquetamab联合达雷妥尤单抗（Dara）治疗RRMM患者的TRIMM-2研究结果更新^[5-6]

TRIMM-2（NCT04108195）研究中，入组患者满足既往接受≥3 LOT（包括PI和IMiD）治疗，或者对PI和IMiD均难治，并且在过去90天内未接受过抗CD38治疗的MM患者。患者接受Tal Ⅱ期推荐剂量（0.4 mg/kg QW或0.8 mg/kg Q2W）和Dara 1800 mg治疗。截至2023年4月6日，研究共纳入65例患者，两个剂量组的中位随访时间分别为16.8和15.0个月，患者中位年龄分别为68和61岁，伴有高危遗传学风险比例分别为9.1%和21.2%，伴髓外浆细胞瘤患者比例分别为28.6%和25.5%；既往LOT中位数分别为5和5.5；五药暴露比例分别为71.4%和60.8%，三药难治比例分别为57.1%和60.8%。所有患者中，既往治疗包括抗CD38（88%[难治比例77%]）、抗BCMA（54%[难治比例38%]）、双抗（25%[难治比例25%]）和抗BCMA CAR-T（17%[难治比例2%]）治疗。

Tal联合Dara治疗的疗效数据如表3和图1所示。第12个月时，80.9%（≥CR，93.3%）患者表现为持续缓解，88.4%T细胞重定向治疗暴露患者表现为持续缓解。数据截止时，65.4%缓解者仍在接受治疗（63.6%/61.5%患者抗CD38暴露/难治）。

表3.TRIMM-2研究结果数据

图1.Tal+Dara治疗的患者DOR

常见不良事件包括皮肤、指甲和口腔不良事件。因不良事件导致的Tal剂量减少比例和停药率分别为16.9%和1.5%。两剂量组CRS发生率分别为71.4%和80.4%，且全部为1/2级，无CRS相关停药病例。CRS的中位发生时间为最后一剂给药后的2-3天，中位持续时间为2天。感染大多为1/2级，但大部分肺炎为3-4级，1例因治疗相关的肺炎死亡。3/4级中性粒细胞减少发生率低（两剂量组分别为28.6%和27.5%）。86.2%患者治疗后IgG水平小于500mg/dL，其中33.8%接受了IVIG治疗。ICANS发生率为4.6%，均为1/2级，1-2天内得到缓解。

综上，对于TCE MM患者，Tal联合Dara可诱导MM患者获得深度且持久的缓解以及较长的PFS，获益患者包括对抗CD38难治或T细胞重定向治疗暴露的患者。临床使用，安全可控，随着随访时间的延长，未发现新的安全问题。

RedirecTT-1研究：Teclistamab (Tec) 联合Talquetamab（Tal）治疗RRMM患者^[7-8]

Tec是全球首款靶向BCMA和CD3的双特异性抗体，已通过美国食品和药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准用于治疗TCE RRMM。Tec联合Tal可同时靶向2种骨髓瘤恶性浆细胞靶抗原，通过克服耐药机制（如抗原逃逸）来改善患者结局。在此报告1b期RedirecTT-1研究（NCT04586426）的首个临床结果。

治疗期间任何不良事件发生率为96.8%，其中3/4级不良事件发生率为88.2%。药物相关停药率为6.5%，药物相关死亡率为6.5%（均为感染相关死亡）。RP2R剂量（Tec 3.0 mg/kg+Tal 0.8 mg/kg Q2W SC）未报告剂量限制性毒性。所有剂量水平下，3/4级非血液学不良事件发生率均低，3级和4级CRS不良事件发生率分别为3.2 %和0%。无导致停药的血液学不良事件，其中RP2R剂量的发热性中性粒细胞减少症发生率为8.8%。RP2R剂量下，所有可评估患者和伴EMD患者的ORR分别为96.3% (26/27)、85.7% (6/7)；≥CR率分别为40.7% (11/27)、28.6% (2/7)；中位缓解持续时间两组均尚未达到。

综上所述，在RP2R推荐的0.8 mg/kg Q2W剂量水平，Tec联合Tal治疗安全性可控，与单药使用时安全性一致；Tec 联合Tal治疗TCE RRMM患者的ORR为96.3%，伴EMD患者的ORR为85.7%，故此方案值得进一步评估。

邱录贵教授点评

近年来，多药暴露的RRMM患者的治疗需求受到持续关注。新靶点（如GPRC5D和BCMA）和新作用机制（如双特异性抗体、CAR-T）药物的研发与应用，在改善患者生存结局的同时，也在变革RRMM治疗格局。

NCCN 2023 V3指南中，对于MM晚期复发（＞3次既往治疗）患者，推荐采用CAR-T、双抗、抗体偶联药物（belamaf）、核输出蛋白抑制剂（塞利尼索）等新型药物治疗^[9]。对于既往接受T细胞重定向治疗的患者，MonumenTAL-1新数据显示，接受Tal治疗可获得较高的缓解率；通过匹配校正间接比较，Tal单药治疗TCE RRMM的缓解率显著优于belamaf和sel-dex，生存也有延长的趋势，从而支持Tal成为RRMM治疗的优选。

多种作用机制的药物联合方案是MM常采用的治疗策略，Tal的全免疫联合方案临床试验展示了令人期待的效果，最新EHA公布了Tal联合治疗方案的数据更新。TRIMM-2研究显示，在无激素的情况下，Tal联合Dara发挥的联合免疫调节作用，可诱导多药暴露或难治患者产生深度且持久的缓解。Tal联合Tec的首个研究结果显示，晚期或伴EMD的RRMM人群应用RP2R剂量可获益。多药联合在临床上安全可控，未发现新的安全问题。

目前，Talquetamab已经启动3期临床研究。随着Tal研究数据更加丰富，多药暴露的RRMM患者的治疗需求将有望获得更多满足。

邱录贵 教授  

主任医师 博士生导师

中国医学科学院血液病医院淋巴瘤诊疗中心主任

天津市脐带血造血干细胞库主任

国务院政府特殊津贴专家、国家卫健委突出贡献中青年专家

国际骨髓瘤学会（IMS）委员

国际骨髓瘤工作组( IMWG)专家委员会委员

《Blood Advances》杂志编委

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会名誉主委

中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会副主任委员

中国医院协会血液学机构分会副主任委员

中国医药教育协会血液学专业委员会 副主任委员

天津市抗癌协会第六届理事会副理事长

《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委

完成国家科技支撑计划重点项目、国家自然重点项目等基金项目30余项

发表论文近500篇，其中SCI论文150余篇；主编专著5部；获国家发明专利5项

获省部级成果一等奖2项

Approved Data：2023/6/9  CRC Number：EM-133367