ASCO 环球前献 | 尿路上皮癌领域重磅前沿进展

导读

一年一度的全球肿瘤界盛会-美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于当地时间6月2日-6月6日召开。ASCO年会致力于癌症的预防、治疗和改善患者管理，以展示肿瘤的基础研究和临床最新研究为特点，讨论当前国际先进的治疗方。本届ASCO年会上，医脉通精选尿路上皮癌口头报告专场中公布的3项重磅研究进行编译，整理如下。

1. GETUG / AFU V05 VESPER试验：剂量密集甲氨蝶呤、长春碱、多柔比星和顺铂（dd-MVAC）新辅助化疗在肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的应用，患者5年总生存（OS）数据分析^[1]

背景：MIBC患者的最佳围手术期化疗方案仍有待讨论。既往公布的VESPER试验（NCT01812369）的主要研究终点表明，与吉西他滨+顺铂（GC）相比，dd-MVAC显著改善了MIBC患者的3年无进展生存期（PFS）。在单独分析的新辅助治疗组中，dd-MVAC组的局部控制率较好，3年PFS明显改善（p=0.025）。

方法：2013年2月至2018年2月，研究团队在法国28个中心随机招募了500例MIBC患者，患者每3周接受GC治疗共4个周期，或每2周接受dd-MVAC治疗（新辅助治疗组）或手术后（辅助治疗组）共6个周期。本次报告的是该III期试验的最终分析——患者接受随机化治疗后的5年OS数据。

结果：共437例（88%）患者接受了新辅助化疗，60%的dd-MVAC组患者接受了6个周期的治疗，84%的GC组患者接受了4个周期的治疗，两组分别有91%和90%的患者在之后进行了手术。中位随访时间最终为5年3个月，5年随访期内共有190例患者死亡。

图1 患者5年OS分析（A：总人群；B：新辅助组）

dd-MVAC组及GC组患者的5年OS率为64% vs 56%（HR=0.77，95%CI 0.58-1.03，p=0.078），疾病特异性生存（DSS）率分别为72% vs 59%（HR=0.63，95%CI 0.46-0.86，p=0.004）。患者的主要死因是膀胱癌进展（83%）。

图2 患者5年DSS分析（A：总人群；B：新辅助组）

在新辅助组中，接受dd-MVAC化疗方案的患者5年OS显著优于GC组，分别为66% vs 57%（HR=0.71，95%CI 0.52-0.97，p=0.032），同时DSS也显著获益为75% vs 60%（HR=0.56，95%CI 0.39-0.80，p=0.001）。

结论：与GC相比，在MIBC的围手术期使用dd-MVAC新辅助化疗方案，可使患者获得更好的5年OS，并显著改善了DSS。

2. SWOG S1011研究：根治性膀胱切除术中，标准淋巴结清扫术vs扩大淋巴结清扫术对肌层浸润性尿路上皮癌（MIUC）的益处^[2]

背景：SWOG S1011研究（NCT01224665）提出了这一研究假设：与接受标准淋巴结清扫术（SLND）+根治性膀胱切除术（RC）的局限性MIBC患者相比，扩大淋巴清扫术（ELND）与提高患者的无病生存率（DFS）和OS有关。

方法：符合条件的cT2-4a N0-2患者根据是否接受新辅助化疗、疾病分期（T2 vs T3-4a）和PS体能状态评分（0-1 vs 2）进行分层。术中探查确定患者无骨盆外疾病后按1：1随机分组。所有患者均接受标准的双侧盆腔淋巴结清扫术，包括髂内外淋巴结和闭孔淋巴结。试验组患者则接受至少包括髂总动脉、主动脉分叉（CI）、双侧坐骨前和骶前淋巴结的ELND。研究者假设ELND组的患者的3年DFS较SLND组患者提高10%。主要研究终点为DFS，次要研究终点为OS积安全性。

图3 SWOG S1011研究设计

结果：来自美国和加拿大27个中心共618例患者被随机分配至ELND组和SLND组，最终分别有292例和300例患者接受了手术治疗。中位随访时间为6.1年，两组患者中位年龄为69岁，其中21%为女性，9%为非白人种族。两组患者的临床分期达到组间平衡（T2期占71%和T3-4a期占29%），且两组中均有57%的患者接受了新辅助化疗。ELND组和SLND组分别有37%和39%的患者病理分期结果为＜T2。ELND组的中位淋巴结清除量高于SLND组（41 vs 25），但两组的淋巴结转移率没有显著差异（26% vs 24%）。ELND组中患N2期或N3期疾病人数更多。与SLND组相比，ELND与G3-4不良事件（AEs）相关（16% vs 8%）。

图4 两组DFS结果

图5 两组OS结果

共有26例（4.4%）患者在RC后90天内死亡，其中ELND组16例，SLND组9例。ELND组和SLND组的DFS差异无统计学意义（HR 1.10，95%CI 0.87-1.42，p=0.40)，OS差异无统计学意义（HR 1.15，95%CI 0.89-1.48，p=0.29）。

结论：与RC+SLND相比，没有迹象表明RC+ELND有更好的DFS或OS获益，且ELND与更高的复发率和围手术期死亡率相关。

3. 厄达替尼vs化疗治疗选择性FGFR异常的晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）的结果^[3]

背景：约有五分之一（20%）的mUC患者携带FGFR基因突变。厄达替尼是一类酪氨酸激酶抑制剂，已被美国FDA批准用于治疗携带易感FGFR3或FGFR2基因突变且在接受过至少一线含铂化疗（包括在新辅助或辅助含铂化疗）后的12个月内进展的局部晚期或转移性UC患者。THOR（NCT03390504）是一项随机III期研究，旨在评估与厄达替尼vs化疗在既接受过1L或2L抗PD-1/PD-L1药物治疗后进展的mUC患者中是否提供了生存益处。

方法：符合条件的患者按1:1比例随机接受厄达替尼（8 mg，14天加至9 mg，qd）或化疗（多西他赛或长春碱，q3w）直至疾病进展或无法耐受的毒性。主要研究终点为OS。次要研究终点包括PFS、客观缓解率（ORR）和安全性。

结果：有136例和130例患者分别接受厄达替尼治疗和化疗。所有患者的中位年龄为67岁，中位随访时间为15.9个月。THOR研究达到其主要终点，与化疗相比，厄达替尼显著增加了患者的OS并降低了36%的死亡风险（中位OS：12.1个月 vs 7.8个月；HR 0.64 ，95%CI 0.47-0.88，p=0.005）。与化疗相比，厄达替尼还显著改善了患者的中位PFS（5.6个月 vs 2.7个月；HR 0.58，95%CI 0.44-0.78，p=0.002）和ORR（46% vs 12%；RR 3.94，95%CI 2.37-6.57，p＜0.001）。

图6 厄达替尼及化疗组患者的OS结果

图7 厄达替尼及化疗组患者的PFS及ORR结果

未发现新的安全信号。厄达替尼组和化疗组的严重治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为13%和24%，而两组患者G3/4级的TRAEs发生率均为46%。厄达替尼组和化疗组中分别有1例和6例患者因TRAE导致死亡。厄达替尼组中有更多的因TRAE导致的剂量减少事件发生（66% vs 21%），因TRAE导致的停药事件发生率分别为8%和13%。在厄达替尼组中有23例（17%）发生中央性浆液性视网膜病变（G1/2级，20例）。

结论：在接受PD-1/L1治疗的FGFRalt突变的晚期/mUC患者中，与化疗相比，厄达替尼显著改善了患者的OS、PFS和ORR。安全性结果与既往报道的相一致。这些结果支持了厄达替尼在选择性FGFR异常的PD-1/L1进展后晚期或mUC中的治疗作用。