细分人群，全程管理——王晓稼教授解读CDK4/6抑制剂早期应用获益最大化

作为全球规模最大临床肿瘤领域学术会议，2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）于当地时间6月2日至6日在芝加哥盛大举行。会议期间，HR+乳腺癌领域前沿进展不断，CDK4/6抑制剂更是研究成果迭出。为此，医脉通特邀中国科学院大学附属肿瘤医院王晓稼教授带领我们走近ASCO，第一时间直击CDK4/6抑制剂研究进展。

专家简介

王晓稼 教授

• 中国科学院大学附属肿瘤医院/浙江省肿瘤医院院长助理

•乳腺内科主任 博士生及博士后导师 

•浙江省肿瘤智能诊断和分子技术研究中心副主任 

•中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员 •中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委、医学伦理委员会常委 

•中华医学会心血管病分会肿瘤心脏病学组委员 

•长三角肿瘤专科联盟副会长 

•浙江省乳腺癌质控专家委员会主任委员 

•浙江省医学会肿瘤内科分会主任委员、疼痛分会副主委 

•浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员、肿瘤内科专委会前任主委 

•浙江省免疫学会副理事长（肿瘤免疫与生物治疗专业委员会前任主委） 

•浙江省转化医学学会副会长兼精准医学分会会长

医脉通：术后内分泌治疗是早期HR+/HER2-乳腺癌辅助治疗的重要手段。结合您丰富的临床经验，您认为在内分泌辅助治疗的临床实践中，存在哪些临床关注点？

王晓稼教授：HR+乳腺癌占全部类型乳腺癌的60%-70%1，内分泌治疗是HR+乳腺癌最主要的治疗手段之一，内分泌治疗药物从最早的他莫昔芬(TAM)发展到芳香化酶抑制剂(AI)，凭借其高效低毒优势将治疗时间由既往的2年至5年，延长到10年至15年。对于绝经前高危患者，还需联合卵巢功能抑制（5年）进行强化。由于延长辅助治疗或强化治疗的出现，HR+乳腺癌患者的预后逐渐改善，早期乳腺癌临床治愈率目前高达80%-90%2，但更长的生存时间意味着复发风险的持续存在。乳腺癌患者术后2-3年和5-7年分别是复发高峰，所以前5-10年的辅助治疗非常关键。CDK4/6抑制剂在HR+乳腺癌治疗格局中，已经从晚期后线前移成为晚期一线及二线治疗的标准方案。面对目前治疗仍存在进一步降低复发风险的需求，今年ASCO大会上更新的NATALEE研究3也证实了CDK4/6抑制剂对HR+早期乳腺癌强化治疗的重要作用，可作为新的治疗手段。

医脉通：CDK4/6抑制剂进入到乳腺癌早期治疗之后，会给目前HR+乳腺癌辅助治疗带来哪些影响和改变？

王晓稼教授：早期乳腺癌内分泌强化治疗有几种方式：一方面，对于绝经前HR+患者，相对复发风险较低，行TAM单药治疗即可；相对复发风险较高，选择OFS强化联合AI或TAM。另一方面，对于绝经后HR+患者，无论复发风险如何，内分泌药物选择只有AI；对于复发风险较高的患者，如何在前2-3年的辅助治疗中进一步降低复发风险，成为了临床上亟需解决的问题，而CKD4/6抑制剂治疗前移为该问题提出了解决方案。

既往研究证实：在初始内分泌治疗2-3年期间加入CDK4/6抑制剂，能够显著降低HR+乳腺癌患者在2-3年复发高峰；绝经前HR+患者即使接受OFS强化辅助，复发风险的降低仍然不足以满足临床的要求，临床仍需考虑其他强化治疗手段，而CDK4/6抑制剂可能是更好的选择。Monarch E研究4显示2年的阿贝西利强化治疗高危人群，4年的iDFS绝对获益可提高6.4%。刚刚大会上更新的NATALEE研究3，允许II/III期HR+/HER2-乳腺癌患者入组时接受过初始内分泌治疗（≤12个月），在常规内分泌治疗的基础上，进行3年的瑞波西利强化治疗。使得患者在前3-4年的治疗窗内，可以覆盖其2-3年的复发高峰时段，这对于降低早期患者复发率有着切实意义。NATALEE研究结果显示，更广泛的II/III期人群接受瑞波西利强化治疗后，3年的iDFS绝对获益提高3.3%。

图 NATALEE研究设计

图 NATALEE研究iDFS结果

医脉通：本次大会也探讨了目前上市的CDK4/6抑制剂对不同人群获益的选择，您觉得这些研究对目前临床应用以及未来探索的启示分别是什么？

王晓稼教授：对早期乳腺癌风险偏高的患者，目前的内分泌治疗辅助治疗策略仍存在不足，具有强化治疗的临床需求。CDK4/6抑制剂是辅助强化治疗的重要选择。实际上在晚期一二线治疗中，不同CDK4/6抑制剂在无进展生存期（PFS）获益上具有一致性。但由于晚期患者生存时间长，进展后治疗选择多样，各CDK4/6抑制剂在总生存期（OS）获益上并不一致。同样，CDK4/6抑制剂在辅助治疗中数据也并不相同。但阴性数据并不一定代表疗效不足，也可能是源于研究设计的缺陷，比如入组人群没有选好。所以我相信虽然CDK4/6抑制剂各自数据优劣不一，但未来可能将殊途同归。

首先，CDK4/6抑制剂的竞争格局很像芳香化酶抑制剂（AIs），但AIs之间的不良反应谱差异并不大，而几种CDK4/6抑制剂的不良反应谱却存在着较明显的差别，在管理过程中应当格外关注重点不良反应，比如阿贝西利治疗中腹泻较为常见，而在其他几种CDK4/6抑制剂相对少见。瑞波西利的QT间期延长需要重点关注，但是发生率很低。

图 NATALEE研究安全性结果

其次，明确对早期辅助强化治疗目标人群的定义仍在扩大。Monarch E研究中将阳性腋窝淋巴结（ALN）≥4枚，ALN 1~3枚且为组织学3级和/或肿瘤≥5cm，或ALN 1~3枚且Ki-67≥20%（非G3、非≥5cm）定义为高危人群，这两组均得到阳性的结果4。而今年NATALEE研究带来了新的惊喜，其入组人群中ALN≥4枚的患者仅占20%左右，其余为更广泛的II期和III期HR+/HER2-早期乳腺癌（EBC）患者（包括无淋巴结转移）3。NATALEE研究通过优秀的数据，将内分泌辅助强化治疗受益人群的定义进一步扩大，也扩大了临床应用早期乳腺癌内分泌强化治疗的患者范围。

图 NATALEE研究和monarchE研究入组患者

医脉通：基于目前CDK4/6抑制剂在乳腺癌早期的进展，您对于早期乳腺癌的治疗布局有怎样的观点？

王晓稼教授：HR+乳腺癌早期患者治愈率为80%-90%，更加凸显了临床早诊早治的重要性。在目前治疗手段丰富的情况下，更要通过合理排兵布阵，避免治疗不足和治疗过度。

同时，在治疗期间的全程管理也值得重视。由于内分泌治疗时间相对较长（5-10年），对于临床的随访管理和患者的依从性挑战较大。在CDK4/6抑制剂强化治疗期间，不良反应的管理很重要，如白细胞减少、腹泻、QT间期延长等，管理不善易使患者对长期治疗产生顾虑，从而影响辅助治疗的依从性。其次药物的中断、减量和不规律服药也可能是前期不同辅助研究结果之间存在差异的原因。因此，对进行辅助治疗的早期患者进行全程管理非常重要，提升患者依从性才能保障CDK4/6抑制剂发挥真正的疗效。

编者按

尽管绝大部分早期HR+乳腺癌患者治疗后达到临床治愈，但肿瘤仍可能会复发，尤其是在术后的2～3年会迎来第一波复发高峰。临床亟需耐受性良好的辅助疗法，能延长患者的无瘤生存期。在NATALEE试验中，瑞波西利联合内分泌治疗相较于内分泌治疗可显著降低疾病复发的风险，且对更广泛的II期和III期HR+/HER2-EBC患者（包括无淋巴结转移）均有持续获益。以上数据有望革新有复发风险的患者的治疗格局，在更精准的人群中通过科学管理，为患者带来更多的生存时间和生存质量获益。

特别鸣谢：北京诺华制药有限公司