2023 ASCO | 郑伏甫教授：ADT治疗进展——合理选择，早期预测，全程管理

编者按

雄激素剥夺治疗（ADT）是前列腺癌应用最广泛、历史最悠久的治疗方式之一，至今仍是众多联合治疗的基础。对不同的患者选择适合的ADT治疗方式和疗程，在治疗中通过监测重要生化指标如睾酮和前列腺特异性抗原（PSA）等预测治疗效果和患者预后，均有助于前列腺癌的全程管理，为患者带来更多获益。本期“益腺学院”聚焦2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，特邀中山大学附属第一医院泌尿外科郑伏甫教授，深入解读前列腺癌以ADT为基石的治疗中患者的合理选择和早期生化指标与预后关系的研究进展，分享其专业见解。

Abs 5001：在多个NRG/RTOG Ⅲ期试验中开发并验证人工智能衍生的基于数字化病理学的生物标志物，用于预测高危局限性前列腺癌患者接受长期雄激素剥夺治疗联合放疗的获益^[1]

研究背景

雄激素剥夺治疗（ADT）可改善接受放疗（RT）的高危局限性前列腺癌患者的生存并降低转移风险。临床需要预测性生物标志物指导ADT的治疗持续时间，从而最大化获益并最小化风险。本研究拟利用多个NRG肿瘤学会Ⅲ期随机试验的数据，训练并验证首个预测长期（LT）vs短期（ST）ADT获益的生物标志物。

研究方法

将6项NRG/RTOG Ⅲ期随机试验中接受RT±ADT治疗的患者治疗前的前列腺活检切片进行数字化处理。利用RTOG 9408、9413、9902、9910和0521试验训练人工智能（AI）衍生的临床和组织病理学预测性生物标志物，用以预测LTADT对于远处转移（DM）获益的差异，其方法架构详见图1。锁定AI生物标志物后，在RTOG 9202试验（患者随机分为RT+ STADT[4个月]和RT+ LTADT[28个月]两组）中进行验证。采用Fine-Gray相互作用模型分别评估AI生物标志物预测ADT持续时间对主要终点DM和次要终点的效用。采用累积发生率法估算事件发生率。

图1 多模式AI架构

研究结果

在2641例患者（中位随访9.8年；IQR，8.2-11.5年）中训练了AI生物标志物，并在RTOG 9202试验（80%的患者有至少1个高危/极高危[cT3-4、Gleason 8-10、PSA>20、初始Gleason结构类型5]）的1192例患者（中位随访17.2年；IQR，9.1-19.6年）中进行了验证。与已发表的结果一致，LTADT显著改善了验证队列中患者的DM（亚分布风险比[sHR]0.64，95%CI 0.50-0.82，p<0.001）。AI生物标志物是DM的预后标志物（sHR 2.35，95%CI 1.72-3.19，p<0.001）。观察到显著的生物标志物-治疗相互作用（p=0.04），在AI生物标志物阳性的患者中（n=785，66%），LTADT显著减少了DM；但在AI标志物阴性的患者中（n=407，34%）并未观察到类似的获益，详见图2。在次要终点存在DM的死亡中也观察到类似的趋势，详见图3。

图2 生物标志物阴性（左）和阳性（右）组患者不同治疗的DM结果

 图3 生物标志物阴性（左）和阳性（右）组患者不同治疗的存在DM的死亡结果

AI预测模型成功识别了在RT基础上联合LT-ADT的获益差异，详见图4。

 图4 AI生物标志物预测LT-ADT+RT获益的森林图

而临床风险分层（NCCN中危[n=221，43%为 AI生物标志物阳性] vs 其他高危/极高危[n=954，71%为AI生物标志物阳性]）是LTADT获益的预后因素（HR 4.28，95%CI 2.5-7.34，p＜0.001），但非预测因素（交互作用p=0.79）。这意味着29%有至少一个NCCN高危/极高危风险特征的患者可能无法从LTADT中获益，而43%NCCN中危患者或可从LTADT中获益，详见图5。

图5 AI生物标志物分组与NCCN风险分组的关系

结论

本研究采用AI衍生的基于数字化病理学的平台，在NRG/RTOG 9202Ⅲ期试验中成功验证了第一个可预测LTADT+RT在高危局限性前列腺癌患者中获益的生物标志物。预测性AI生物标志物能识别出29%可从STADT得到相似获益的高危/极高危前列腺癌患者，避免了长期ADT的不良反应；同时可识别出43%可从LTADT中获益的中危前列腺癌患者。

郑伏甫教授点评：

本研究的结果会对真实世界的临床实践产生很大的帮助。放疗联合ADT治疗是高危局限性前列腺癌的标准治疗方案。但是在LTADT和STADT的选择上，始终没有统一的标准。既往，我们通过对患者的病理情况如Gleason评分、PSA水平、临床分期，和患者的一般状况、人种等因素进行评估，选择LRADT或STADT。但由于临床分期、PSA水平、ISUP分级分组的复杂性，在缺乏具体分级数据指导的情况下，对于ADT持续时间的选择始终存有极大的争议。如何选择合适的ADT持续时间呢？建立预测模型或许是行之有效的手段。但假设预测模型纳入的临床参数较少（5-6个），该模型预测的AUC值可能不高，预测效能偏低；反之，增加纳入的临床参数数量，又会导致模型过于复杂，临床运用困难。这项研究基于AI技术，将临床常用的指标纳入预测模型，成功发现了可预测LTADT+RT在高危局限性前列腺癌患者中获益的生物标志物。通过AI预测模型的帮助，使适合LTADT的患者接受长期治疗，而无法从LTADT中获益的患者接受STADT，避免LTADT的副作用。同时，我们应在长期管理中结合患者随访的PSA、影像学和症状进展情况，使患者得到精准的治疗，最终获益。

Abs 5074：接受ADT联合或不联合orteronel治疗的转移性激素敏感性前列腺癌患者3个月及7个月时的PSA值和总生存结果的关系（SWOG S1216）^[2]

研究背景

既往通过分析多项转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的Ⅲ期研究（包括ADT联合多西他赛和/或雄激素受体轴靶向治疗），已确定了治疗7个月时的PSA（PSA-7mo）为关键预后指标。本研究的目的是在mHSPC S1216Ⅲ期研究（NCT01809691）中评估ADT+orteronel（新型CYP17抑制剂）组（治疗组）和ADT+比卡鲁胺组（对照组）患者PSA-3mo、PSA-7mo和总生存（OS）之间的相关性。

研究方法

纳入了S1216试验中有PSA-3mo和PSA-7mo数据的患者。PSA缓解定义为：在第3或第7个月时，PSA≤0.2 ng/mL为完全缓解（CR）；PSA>0.2且≤4 ng/mL为部分缓解（PR）；PSA>4 ng/mL为未缓解（NR）。对OS进行Landmark分析，采用Cox回归模型并校正分层因素（体能状态、疾病程度、治疗开始的早或晚、治疗组），以评价治疗方式和3/7个月时PSA缓解的相互作用。

研究结果

在总共1279例患者中，1251例仍生存，且PSA-3mo可评估，1231例PSA-7mo可评估。中位年龄为67岁（范围：43-92岁），10%为黑色人种，96% Zubrod体能状态评分为0-1。基线中位PSA为29 ng/mL（范围：2-6710 ng/mL）。治疗组和对照组PSA-3mo为CR、PR和NR的患者比例分别为52% vs 35%、31% vs 42%、17% vs 23%。治疗组和对照组PSA-7mo为CR、PR和NR的患者比例分别为61% vs 46%、20% vs 26%、19% vs 29%。无论哪个时间点，CR和PR患者的5年OS均显著优于NR的患者，详见表1和图6。整体而言，PSA-7mo的预测效能优于PSA-3mo（对于5年OS的ROC曲线下AUC分别为0.76和0.67）。对于OS，治疗组与PSA缓解间无相互作用。

表1 治疗开始后3个月和7个月时不同缓解组的5年OS

图6 治疗7个月时不同PSA缓解组的生存分析

结论

PSA-3mo和PSA-7mo是mHSPC患者强有力的预后指标。在ADT+orteronel组中有更多患者在3个月和7个月时达到CR。3或7个月时PSA水平>4 ng/ml的患者与更差的预后有关，可能需要早期治疗干预。此外，应继续研究以评估PSA-3mo或PSA-7mo作为mHSPC临床试验OS替代终点的可能性。

郑伏甫教授点评：

既往，我们经验性地认为内分泌治疗后一个月内PSA水平显著下降预示着患者预后较好。本研究通过更精准的时间节点选择，评估mHSPC患者的PSA-3mo和PSA-7mo预测其长期获益，并取得了一定成果，为我们提供了一项判断患者预后的关键指标。

PSA低点反映了患者对针对雄激素受体（AR）信号通路治疗的敏感程度，虽然70%-80%前列腺癌的发生发展是由AR信号所致，但仍有20%-30%的患者存在着其他导致肿瘤发生发展的生物学信号通路，如Wnt通路、细胞周期通路、PI3K通路等等。根据患者PSA-3mo和PSA-7mo的缓解情况，判断其预后不良时，我们可以通过强化治疗的方式进行调整，并通过其他检测手段查找原因。因此，PSA-3mo和PSA-7mo是非常重要的定性指标，一定程度上可以反映PSA与OS的关系。但该研究仍处于探索阶段，我们期待以后通过纳入除PSA最低值外更多的指标，如PSA速率、缓解持续时间等，多维度评估PSA与患者预后的关系，更精准地把握患者病情。同时，在临床实践中，部分患者经新型内分泌药物治疗后，PSA水平显著下降的同时仍可能出现影像学或症状进展，因此，我们需要多维度考量患者的病情，及时、合理地调整临床治疗方案。

Abs 5077：高危生化复发前列腺癌患者PSA最低值的缓解深度和后续PSA无进展生存期的关系：来自3期PRESTO研究（AFT-19）的结果[3]

研究背景

在PRESTO Ⅲ期研究中，ADT+阿帕他胺（Apa）±醋酸阿比特龙和泼尼松（AAP）强化治疗，在52周的治疗周期内延长了高危生化复发前列腺癌（BRPC）患者的PSA无进展生存期（PSA-PFS）。已有研究显示在转移性患者中，PSA最低值的缓解深度于后续临床结局有关。本研究旨在评估治疗开始后3个月内PSA最低值与后续PSA-PFS之间的关系。

研究方法

PRESTO是一项在接受根治性前列腺切除术（RP）后出现生化复发，PSA倍增时间（PSADT）≤9个月且传统影像学无远处转移的前列腺癌患者中进行的随机Ⅲ期、开放标签试验（NCT03009981）。患者按照1：1：1的比例随机接受ADT、ADT+Apa或ADT+Apa+AAP治疗52周，根据PSADT（<3个月 vs 3-9个月）分层，治疗结束后持续随访。对治疗开始后前3个月的PSA最低值与后续PSA-PFS间的关系进行事后分析。

研究结果

504例患者随机分配至ADT组（n=167）、ADT+Apa组（n=168）和ADT+Apa+AAP组（n=169）。3个月时，463例患者可评估PSA最低值。所有组中，前3个月的PSA最低值<0.1 ng/mL、0.1-0.2 ng/mL和≥0.2  ng/mL的患者比例分别为86.3%、4.4%和9.3%。ADT组、ADT+Apa组和ADT+Apa+AAP组在治疗开始后的前3个月内达到PSA最低值<0.2 ng/mL的患者比例分别为79.8%、96.9%和95.0%。达到PSA最低值的时间和后续PSA-PFS的相关性为-0.30（标准误=0.03，Kendall's tau调整双变量删失），达到PSA最低值的中位时间为2.0个月（IQR，1.12-4.76个月）。治疗开始后的前3个月内PSA最低值未达到＜0.2 ng/mL的患者的后续PSA-PFS显著短于PSA最低值≤0.1 ng/mL的患者（治疗开始3个月后的中位PSA-PFS：13.9个月 vs 22.8个月，HR=5.60，95%CI：3.58-8.75，p<0.0001）。治疗开始后前3个月内PSA最低值为0.1-0.2 ng/mL和≤0.1 ng/mL的患者的后续PSA-PFS也有显著差异（中位PSA-PFS：17.4个月 vs 22.8个月，HR 2.63，95%CI 1.49-4.63，p=0.0008），详见图7。

图7 3个月时PSA最低值与后续PSA-PFS的关系

结论

Landmark分析显示，高危BRPC患者在开始ADT治疗后的前3个月内PSA最低值未达到<0.1 ng/mL与治疗结束后更短的PSA-PFS有关。随访仍在进行中，以研究PSA最低值未达最优标准的患者的前列腺癌组织的基因组特征和全血RNA，从而确定雄激素通路抑制剂耐药的潜在标志物。

郑伏甫教授点评：

本研究通过对PSA水平进行细致的分层，预测不同PSA缓解深度患者的预后，拓宽了我们的视野，PSA-PFS这一指标的应用将为前列腺癌治疗提供巨大的帮助。在前列腺癌患者的管理过程中，除了PSA之外，睾酮也是非常重要的一项指标，同时还要视患者的疾病转移情况进行骨转移和骨代谢相关指标的检测。

结合以上研究来看，近年来，我们关注PSA最低值与患者预后的关系。今年ASCO上报告的如ODM-208、ARV-110等新型药物，也是在继续贯彻抗雄激素治疗的理念。传统ADT治疗和二代抗雄药物的应用可以很好地控制患者的PSA水平，达到很好的治疗效果。但PSA终究只是一个生化指标，一些遗传学指标诸如PTEN缺失、RB1阴性、DDR突变、BRCA 1/2突变、TP53突变等基因变异并不会体现在PSA水平上。此外，去年WHO更新了前列腺癌的病理分型，其中治疗相关的神经内分泌前列腺癌（t-NEPC），在保持PSA水平较低的同时，也存在抵抗雄激素信号通路治疗的可能性，这都为我们对肿瘤的分子机制以及治疗过程中的变化带来了新的思考。因此，在临床疾病管理中，控制好PSA和睾酮水平，做到双标并行非常重要。此外我们还要每年对患者进行影像学检查，关注转移灶的进展。在前列腺癌治疗中还有许多未知领域等待我们探索，希望对PSA水平的关注可以为更多的患者带来福音，同时也需要将PSA与其他多种指标结合，为患者带来更好的获益。

小结

ADT作为前列腺癌的基石治疗，疗效确切但也存在一定副作用，我们期待以AI为代表的新技术的应用能够帮助临床医生更好的识别能从不同ADT方案中获益的患者，实现精准选择，合理治疗。监测PSA等生化指标对于前列腺癌的内分泌治疗至关重要，多项研究也再次证实了其对患者长期预后的作用。但前列腺癌有着显著的临床异质性，我们在关注患者的PSA变化的同时，还应全面结合其他指标，如睾酮、影像学检查等，方能更好把握患者的病情，完善前列腺癌得全程管理，最大化患者获益。

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审批号：DIP-CN-011340 有效期至：2024年6月11日