2023 EHA聚焦骨髓瘤患者一线治疗 | 金洁教授：达雷妥尤单抗治疗新诊断多发性骨髓瘤数据速递

导读

2023年6月,备受瞩目的第28届欧洲血液学协会（EHA）年会在美国临床肿瘤学会年会（ASCO）圆满结束后正式拉开帷幕！本次EHA会议展示了CD38单克隆抗体——达雷妥尤单抗（Daratumumab）治疗适合与不适合移植的新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者的多项研究进展数据，医脉通抢先整理了大会相关亮点，并特邀浙江大学医学院附属第一医院金洁教授进行精彩解读，大家先睹为快！

不适合移植NDMM患者治疗新进展

【PB2128】美国血液肿瘤Delphi小组共识：NDMM患者一线（1L）治疗——大多数专家认为，DARA+来那度胺+地塞米松（DRd）或基于DARA的四联疗法是TIE NDMM最有效的1L治疗方案¹

本研究旨在获得MM专家小组对影响1L处方的因素、现有疗法的挑战、最佳治疗持续时间（DoT）和TIE NDMM的治疗决策的临床共识。共开展了2次线上调研，1次虚拟共识会议。18位平均从业18.8年的专家完成了2次调研；其中9人参加了共识会议。

除了治疗对无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和不良事件的影响外，虚弱（89%）、较差的ECOG PS评分（83%）和合并症（89%）对治疗选择具有很大影响。专家组成员一致认为，在大多数情况下（100%）使用最有效的方案（改善PFS和OS最佳的方案）作为1L治疗非常重要。16位（89%）专家小组成员认为一种方案比其他方案更有效；其中88%认为DRd或基于DARA的四联疗法是TIE NDMM患者最有效的1L治疗方案。

关于最佳DoT，89%的专家小组成员一致认为，只要获益大于风险，就应该继续治疗，直至病情进展。这些数据可能有助于医生在目前三联和四联疗法中缺乏头对头试验的情况下做出决策。

【ASCO 8037】基于MAIA和SWOG S0777数据，匹配调整间接比较DRd和VRd方案的PFS——DRd的PFS相对于VRd明显更长²

本研究利用MAIA 和 SWOG S0777 试验的个体患者水平数据 (IPD) 对 DRd 与 VRd 进行锚定间接治疗比较，调整了试验纳排标准和基线患者特征的差异。727名MAIA参与者和198名S0777参与者符合纳入条件。在PS重新加权后，试验人群在上述关键基线预后因素上是平衡的（每个因素的标准化差异<0.1）。在MAIA中，DRd与Rd的调整后PFS HRs为0.53（95%CI：0.41-0.68；P< 0.0001）；在S0777中，VRd与Rd的调整后PFS HRs为0.88（0.63-1.23；P= 0.46）。在调整后的基于Rd的间接比较中，DRd与VRd的PFS HR为0.60（0.39-0.90；P= 0.02。

图1.DRd与VRd的间接治疗比较

简言之，DRd的PFS相对于VRd明显更长。在缺乏比较 DRd 和 VRd 的头对头试验的情况下，本研究可能有助于为不适合移植的NDMM患者的治疗选择提供参考。

【PB2110】使用机器学习方法预测在TIE NDMM患者一线使用二联或三联方案治疗情况——一线使用三联疗法已经显示出更好的疗效和可耐受的安全性，因此，有机会改善患者的预后，特别是在体弱和老年人群中³

该研究旨在使用真实世界数据分析，进一步明确TIE NDMM患者一线使用二联或三联疗法的预测因素，并了解每个预测因素的情况。

共有1195例患者初始使用二联疗法（中位年龄76岁，48.8%为女性），2512例患者初始使用三联疗法（中位年龄70岁，45.5%为女性）。确定了43个预测治疗方案选择的特征，主要包括年龄、开始一线治疗的年份、虚弱指数、可检测到M蛋白、居住所在城市和高危细胞遗传学（HRCG）。该模型具有良好的预测能力。

一线使用二联疗法的患者年龄较大，身体较虚弱，且IgG型比例更高（P均<0.05）。一线使用三联疗法的预测因素包括可检测到M蛋白、≥1种三体综合征、del（17/17p）、ISS III期，位于城市、黑人及患有肌肉骨骼（MSK）病（P均<0.05）。三联疗法使用年份可能更晚：2015年仅44.6%，2021年已达80.2%（P<0.05）。

研究显示，自2015年至2021年，观察到TIE NDMM的三联疗法的使用越来越多。然而，仍有一部分患者在使用二联疗法（2021年为20%）。二联疗法通常更多地用于年龄较大和身体较虚弱的患者，而患有HRCG、可检测到M蛋白、MSK疾病、居住在城市或黑人的患者更多地应用三联疗法。由于一线使用三联疗法已经显示出更好的疗效和可耐受的安全性，因此，有机会改善患者的预后，特别是在体弱和老年人群中。

适合移植NDMM患者治疗新进展

【S203】MASTER研究最终分析：中位随访42.2个月，D-KRd诱导、ASCT和MRD指导下的ASCT后巩固和停止治疗的方法，为大多数标准或高危NDMM患者提供了良好的治疗结局和停止治疗的途径。⁴

Ⅱ期MASTER研究评估了使用D-KRd四药联合方案治疗适合移植NDMM过程中，根据MRD状态指导巩固治疗停止的可行性并展示其最终结果。

研究共纳入123例患者，84例（71%）患者达到了MRD-SURE后停止了治疗。总体人群（n=123）中，0、1、≥2 HRCA组患者3年PFS率分别为88.4%、78.9%和50.0%（图2），3年总生存（OS）率分别为94%、92%和75%。75例持续MRD阴性患者的3年PFS为82%，而未达到持续MRD阴性的患者为55%。对于达到MRD-SURE的84例患者，停止治疗后中位随访32.7个月，伴有0、1、≥2 HRCA患者的2年累积进展风险为9%、9%和47%。23例患者因疾病进展（n=16）或无进展MRD复发（n=7）而恢复治疗，恢复治疗后18个月的OS率为100%。61例患者MRD持续呈阴性，仍未接受治疗。

图2.不同风险组患者的PFS情况

该研究表明D-KRd诱导、ASCT和MRD指导下的ASCT后巩固和停止治疗的方法，为大多数标准或高危NDMM患者提供了良好的治疗结局和停止治疗的途径。

【P978】MM治疗模式的演变和现代化疗方案下的治疗进展—— 一线治疗更好的PFS数据支持优先使用最佳治疗的诊疗观念，此外，一线ASCT也具有OS获益⁵

该研究评估了MM治疗模式对患者损耗率以及在各线治疗中的影响。评估了整个队列各线治疗的PFS和OS。对2015年-2022年间在英国Royal Derby医院诊断为症状性MM患者的医疗记录进行分析。

370例有症状的MM患者符合一线治疗标准，诊断时的中位数年龄72岁。其中，109例为TE患者。一线治疗后的中位PFS为17个月(符合移植条件者为48个月，不符合移植条件者为9个月)。二线和三线治疗后患者的中位PFS分别在9个月和10个月时相似，但在四线治疗后下降到5个月。一线移植患者的mOS显著优于未移植的患者（NR vs. 50个月），≤65岁患者的mOS亦优于＞65岁患者（NR vs. 57个月）。不同治疗线数患者的mPFS、疾病进展及损耗率情况详见下图。TE患者最常见的一线诱导治疗是VTD方案（硼替佐米、沙利度胺、地塞米松），TIE患者则为VMP方案（硼替佐米、美法仑、泼尼松）；基于来那度胺的方案在二线治疗中占比较大。

图3.MM各线治疗、减员率及生存情况

结果显示，大多数进展MM患者可以接受后续治疗，损耗率低于以往报道，可能与选择标准、支持性治疗和治疗方案的优化有关。一线治疗更好的PFS数据支持优先使用最佳治疗的诊疗观念，前期自体干细胞移植与OS获益相关

【P877】HOVON-143 II期研究：DARA、伊沙佐米和低剂量地塞米松（IDd方案）用于中等健康NDMM患者诱导与维持治疗结局——中等健康NDMM患者进行IDd方案治疗安全有效，可改善整体生活质量⁶

HOVON-143研究旨在研究IDd方案对中等健康的TIE NDMM患者的疗效和耐受性。通过国际骨髓瘤工作组虚弱评分（IMWG FS）评估为中等健康的患者接受了9个周期IDd方案诱导治疗，随后进行IDd方案维持治疗，最长时间为2年。在基线、诱导治疗3和9个周期以及维持治疗6、12和24个月后评估患者的健康相关生活质量（HRQoL）。

共纳入65例患者，诱导治疗期间的总缓解率为71%。中位随访41个月，中位PFS为18.2个月。中位PFS2（从随机开始至第二次疾病进展时间）和OS未达到，2年的PFS2率为80%，3年的OS率为83%。

图4.PFS、PFS2和OS曲线

35例患者（54%）完成诱导治疗并开始维持治疗。在维持治疗期间，12例（34%）患者的缓解较前有所改善。15例（43%）患者完成了维持治疗。6例（9%）患者完成了诱导治疗和两年维持治疗，未进行任何剂量调整。治疗期间，患者的总体健康状况、生活质量明显改善，从第9个诱导治疗周期开始出现具有临床意义的改善。在出现疾病进展（PD）的42例患者中，40例（95%）启动了二线治疗。最常见的二线治疗药物是来那度胺（88%）；其余23例患者仍无进展（18例）或在PD前死亡（5例）。

结果显示，中等健康NDMM患者进行IDd方案治疗安全有效，且能改善整体生活质量。PFS获益有限，部分是由于受到伊沙佐米剂量频繁调整（主要因神经毒性所致）的影响。这强调了需要更有效且可耐受的方案来改善非健康状态MM患者的治疗结局。

【P1294】2149例TE NDMM患者的真实世界结局——ASCT是一种高效安全的治疗方法⁷

该研究是一项回顾性真实世界研究，旨在全面分析ASCT在真实世界异质性NDMM患者人群中的有效性和安全性。作者对2149例捷克骨髓瘤小组单克隆遗传病登记处（RMG）的患者数据进行了分析（截至2021年8月）。

中位随访56个月，中位PFS（mPFS）和中位OS（mOS）分别为36个月和97个月。与诱导治疗后相比，ASCT后的缓解深度显著改善（完全缓解[CR]+严格意义上的完全缓解[sCR]32% vs. 13%）。移植相关死亡率（TRM）为0.7%。ASCT后缓解≥CR的患者OS显著延长，CR+sCR、非常好的部分缓解（VGPR）、≤PR（部分缓解）组患者的mOS分别为132、88和90个月（P<0.001）。与单次ASCT相比，HRCA患者进行串联ASCT时PFS显示出具有临床意义的改善，mPFS为31个月vs. 25个月（P=0.132）。

研究证实，ASCT是一种高效安全的治疗方法，可为TE NDMM患者带来较高的有效性（mPFS 36个月）和良好的安全性（TRM 0.7%），并使其获得长期生存（mOS 97个月），依然是当前一线标准治疗。未来，个体化治疗和细胞免疫疗法可能会带来新的变革。

金洁教授点评要点

新药时代，NDMM患者的治疗选择愈加广泛。随着治疗目标的不断提高，NDMM患者的一线治疗选择也在不断演变。近年来，学者们也开始逐步探索一线治疗方案的优化，随着治疗线数的增加，患者会存在一定的损耗率，很多患者也因此错失了新药与新疗法，今年EHA的一项研究也肯定了在一线治疗中首先使用最佳治疗方法的理念，通过优化治疗选择与排序，可能为这些MM患者带来更多获益。

NDMM患者的诊疗是一个全程化管理的过程，多种药物疗法的联合，也将使这些患者更加受益。MASTER研究探索了NDMM患者使用D-KRd诱导、ASCT和基于MRD调整的巩固治疗和停止治疗整体策略，最终分析显示，该策略使大多数标危或高危NDMM患者获得了良好的治疗结局。HOVON-143研究也观察了IDd方案用于中等健康NDMM患者诱导与维持治疗结局，发现IDd方案用于中等健康NDMM患者安全有效，且能改善患者的整体生活质量。

针对TIE NDMM患者，一线使用三联疗法已经显示出良好的疗效和可耐受的安全性，因此，有机会改善患者的预后，特别是在既往选择二联疗法的体弱和老年人群中。美国近期的一项共识也指出，应使用最有效的方案作为这类患者的1L治疗；且大多数专家认为，DRd或基于DARA的四联疗法是TIE NDMM最有效的1L治疗方案。

2021年，DARA已在中国获批了一线治疗的适应症（TIE NDMM），为中国NDMM患者提供了新的治疗选择。相信未来DARA-based方案能使更多NDMM患者临床受益，让中国NDMM患者有机会实现疾病“治愈”！

金洁 教授  

医学博士，教授，博士生导师

享受国务院特殊政府津贴，全国卫生系统先进工作者

浙江大学医学院附属第一医院血液科名誉主任

浙江大学血液肿瘤（诊治）重点实验室主任

国家卫健委临床重点学科-浙一医院血液学科带头人

浙江省血液病临床医学研究中心主任

浙江大学癌症研究院恶性血液病基础与临床研究负责人

浙江省重点创新团队-白血病基础与临床研究创新团队带头人

中国女医师协会血液学专委会主任委员

抗癌协会血液疾病转化医学前任主任委员、CSCO中国抗白血病联盟副主任委员

中国医师协会血液学会常务委员、中国医师协会整合血液学会副主任委员

CSCO抗白血病联盟副主任委员、CSCO抗淋巴瘤联盟常务委员

海峡两岸血液学会常务委员、中国健促会血液学会常务委员

浙江医学会血液学分会前任主任委员、浙江省医师学会血液学分会会长

在Lancet Oncology、Cell、Blood、Leukemia、JHO等SCI收录杂志上学术论文270余篇，以第一获奖人获得国家科技进步二等奖1项、浙江省科技进步一等奖2项

Approved Data：2023/6/8  CRC Number：EM-133275