李建勇教授 | Bcl-2抑制剂APG-2575创新优势明显，有望成为复发/难治性CLL/SLL患者的最佳治疗选择

慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）是一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，多发于老年患者。伊布替尼等布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的出现改变了CLL/SLL的治疗格局，使该领域治疗进入靶向治疗时代。然而，随着患者用药时间的延长，BTKi的耐药问题逐渐突出。

Bcl-2抑制剂的面世，让CLL/SLL的治疗又有了进一步的革新，为BTK抑制剂治疗失败的患者提供了新的选择。目前，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南已将Bcl-2抑制剂推荐为BTKi治疗失败的CLL/SLL患者的治疗首选。然而，在CLL/SLL治疗领域，国内目前尚未有任何一款Bcl-2抑制剂获批。

值得一提的是，亚盛医药原创新药APG-2575是中国首个进入关键注册II期临床研究的新型Bcl-2抑制剂，其在注册研究中，正是针对复发/难治的CLL/SLL。该品种既往公布的临床数据屡屡验证其在全球层面具Best-in-class潜力，颇受业界关注与期待。

因此，医脉通特别邀请APG-2575中国临床试验主要研究者、南京医科大学第一附属医院血液科李建勇教授对Bcl-2抑制剂的研发现状及APG-2575的临床应用前景进行精彩分享。

医脉通：当前肿瘤药物创新研发的理念已经逐渐转变为“以患者为中心”，Bcl-2抑制剂的革新在“为CLL/SLL患者带来更大差异化临床获益优势”的指导理念下不断前行。当前Bcl-2抑制剂治疗CLL/SLL的现状如何？新型Bcl-2抑制剂APG-2575进行了怎样的创新？能够为CLL/SLL患者带来哪些切实临床获益？

李建勇 教授

CLL与SLL是西方国家最常见的白血病类型³，中国CLL/SLL的发病率低于西方国家，但呈明显上升趋势，且具有发病年龄低、侵袭度高等特点⁴。此前，临床以单克隆抗体为基础的化疗联合免疫治疗为标准治疗手段，近年来随着新靶点药物的不断研发，伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼等先后走入临床。阿可替尼也已在国内上市，但其适应症主要针对套细胞淋巴瘤（MCL）。

虽然新型药物可有效治疗大多数CLL患者，但由于B细胞受体信号通路的药物结合位点突变或微环境信号等，可能导致临床耐药，耐药患者的治疗选择非常有限：C481S突变是导致一/二代共价结合的BTK抑制剂耐药的主要机制，目前中国已获批的仅有共价结合BTK抑制剂，非共价结合的BTK抑制剂尚不可及。对于其中一种共价BTK抑制剂耐药的患者不建议换用另一种共价BTK抑制剂。

综合比较国外多项BTKi治疗失败的研究数据，发现 Bcl-2抑制剂在复发CLL患者中的疗效较为显著^5-7。一项真实世界研究表明⁵，伊布替尼治疗失败后，换用免疫化疗的客观缓解率（ORR）为25%，换用CD20（B淋巴细胞表面携带的一种分子标记物）+单药的ORR为36%，换用 Bcl-2抑制剂的ORR可高达76%。既往研究显示，Bcl-2抑制剂维奈克拉治疗R/R CLL患者的ORR高达79%⁸。NCCN指南推荐对于BTKi治疗失败的CLL/SLL患者，Bcl-2抑制剂维奈克拉为首选推荐⁹；CD20抗体为基础的免疫化疗和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）目前在CLL治疗中地位日趋下降。国外CLL/SLL治疗已进入了“无化疗”、“固定疗程”的新时代，国内也急需一种有效且安全性良好的Bcl-2抑制剂。

当前肿瘤药物创新研发的理念已经逐渐转变为“以患者为中心”，以维奈克拉为例，其在CLL中采用每周梯度递增给药的策略，起效较慢，国内很多同类药物在缺乏探索的情况下也直接采用相同的每周梯度递增给药方案。这种给药方式需要一个多月时间才能达到最终的治疗剂量，对于晚期R/R CLL患者，不利于肿瘤的控制。

而APG-2575采用每日梯度递增的创新给药方式，能够快速达到目标治疗剂量（在4-6天后达到最终目标剂量）。剂量递增方式为：第1天（D1）20mg，D2 50mg，D3 100mg，D4 200mg，D5 400mg；随后第1周期（C1）APG-2575 的目标剂量为400、600或800mg进行剂量优化。相比维奈克拉在给药第五周才能达到目标剂量¹⁰，APG-2575可实现快速剂量递增，短时间内即可达到治疗剂量，有助于缩短患者的住院时间，提高患者治疗依从性，为患者带来快速应答，同时安全性良好，不增加肿瘤溶解综合征（TLS）的发生率。因此，APG-2575并不只是同类药物中的一个类似药物，而是具有不同机制、更具优势的创新型Bcl-2抑制剂，是一种真正“以患者为中心”的创新。

医脉通：临床上对于创新肿瘤药物的关注首先落点在疗效上，一个新型药物只有具有显著的临床活性才有可能为肿瘤患者带来更多希望。那么在创新机制下，新型口服Bcl-2选择性小分子抑制剂APG-2575单药治疗CLL/SLL患者的临床疗效究竟如何？

李建勇 教授

疗效是临床关注重点，APG-2575的全球Ⅰ期临床研究¹⁰结果显示：截至2021年1月7日，共35例患者被纳入研究，接受APG-2575 20-1200mg治疗。14例可评估的R/R CLL/SLL患者中有12例获得部分缓解（PR），ORR为85.7%，中位（范围）反应时间为3（2-7）个治疗周期。在APG-2575剂量低至20mg/天时即可观察到淋巴细胞绝对计数（ALC）降低。

其Ⅱ期临床研究¹¹的初步数据显示：截止2022年7月4日，共入组141例患者。患者每天单独口服APG-2575（400mg，600mg和800mg）或与阿可替尼/利妥昔单抗联用6个周期，每28天为一周期。56%的患者在每天梯度递增给药结束后，淋巴细胞迅速恢复至正常水平。单药组中，患者的ORR达65%（43例），和前期临床研究结果相似。

我国首个Ⅰb/Ⅱ期临床研究¹²也取得了相似的初步结果：截至2022年1月25日，共入组患者45例患者，接受APG-2575每日口服一次，28天为一个周期，队列扩展在400mg、600mg、800mg 3个剂量水平进行，每个剂量组15例患者。43例可评估R/R CLL/SLL患者的ORR达到67.4%，其中1例完全缓解（CR），28例PR，充分展现了APG-2575的优秀疗效。

医脉通：CLL/SLL的治疗不仅追求“长治”，更加追求“久安”。药物安全性问题直接决定了患者的生存质量，还可能影响CLL/SLL治疗的进程。那么在创新机制下，APG-2575单药治疗CLL/SLL的不良反应发生情况如何？

李建勇 教授

整体而言，APG-2575耐受性良好，TLS、血液学不良反应的发生率低，不良事件可控。

全球Ⅰ期临床研究¹⁰结果显示：在APG-2575的最高剂量1200mg仍未观察到剂量限制毒性（DLT），未达到最大耐受剂量（MTD），无临床或实验室TLS报告。在被观察到的任何级别治疗相关不良事件（TRAEs）中，发生率大于10%的血液学TRAEs包括中性粒细胞减少（22.2%）和贫血（16.7%），≥3级中性粒细胞减少（13.9%），明显低于维奈克拉。

Ⅱ期研究¹¹中，3例（2%）基线存在巨大肿块的患者报告TLS（2例临床，1例实验室），2例临床TLS的患者最终均完全恢复。APG-2575单药组中3级及以上AE主要包括：粒细胞减少（30.3%）、新冠病毒感染（28%）、贫血（15%）、血小板减少（6.5%）、肺炎（6.5%）。首次3级及以上的血细胞减少主要发生在梯度递增或C1期间，罕见于C2之后。患者在生长因子支持下≥3级的中性粒细胞减少的不良事件可控。

国内研究¹²也显示出同样结果，APG-2575单药治疗在所有三个剂量组中均表现出良好安全性，无因药物不耐受而降低剂量或退出治疗的患者；仅有一例患者发生TLS，暂停药物后TLS控制良好恢复继续治疗，其余所有患者（包括TLS高危患者）即使在每日剂量快速递增下也没有发生TLS。可见，APG-2575不仅拥有优异的疗效，而且具有卓越的安全性。

医脉通：基于APG-2575单药治疗CLL/SLL患者的优势疗效和良好的安全性，您对当前APG-2575在中国CLL/SLL中的应用还有何展望？目前国外已经开展了一些APG-2575联合BTK的探索并取得了不错的疗效，认为APG-2575联合BTK方案是否能进一步给中国CLL/SLL患者带来临床获益？

李建勇 教授

靶向治疗重新定义了一线和R/R CLL/SLL的临床管理¹³，嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法在CLL/SLL患者中也显示出有前景的治疗效果。临床序贯或联合治疗方案成为当前探究的热点和难点。固定疗程的BTKi和Bcl-2抑制剂联合治疗为CLL/SLL患者，尤其是后续进展患者的再挑战治疗保留了有效的治疗选择，同时降低成本，累积毒性可能比无限期疗程的更低。目前欧盟已经批准伊布替尼联合维奈克拉用于CLL/SLL患者的一线治疗，不仅可以达到停药，提高患者的生活质量，而且能够减少了药物间相互作用，用药更安全。但各药物间的序贯治疗或联合治疗，特别是对具有高风险特征的患者个体，仍然面临着挑战，需要持续探索。

既往国外研究已证实APG-2575联合BTK是一种有前景的治疗策略：Ⅱ期全球性临床研究¹¹的初步数据显示，在阿可替尼联合治疗组中，患者的ORR达98.6%（72/73），其中在R/R人群中的ORR达98%（56/57）；在初治人群中ORR达到100%（16/16）；在既往BTKi难治或者不耐受的患者的ORR达88% (7/8)。在利妥昔单抗联合组中，患者的ORR达79%（27/34）。APG-2575联合BTKi组中，C1D8加入阿可替尼后，未观察到任何TLS发生，也未观察到DLT。且联合治疗组中，也未发现药物相互作用。同时在血液学不良事件等方面，联合治疗也保持了与APG-2575单药治疗相当的出色安全性。

目前APG-2575联合BTK方案治疗CLL/SLL患者的全球和中国研究也正在积极开展中，期待接下来的会议中可以公布数据。总之，APG-2575联合BTK方案前景广阔，未来可期，有望为更多中国CLL/SLL患者带来临床获益，带来治愈的新希望！

医脉通：当前，哪些中国CLL/SLL患者能够有机会参加APG-2575的相关临床试验？基于当前入组患者观察到的疗效来看，APG-2575能为中国CLL/SLL患者带来怎样的临床获益？

李建勇 教授

目前有一项APG-2575的注册研究¹在中国开展，年龄≥18 岁，既往BTKi治疗失败，包括复发、难治或者不耐受的CLL/SLL患者均有可能进入该研究，免费接受研究用药。

既往APG-2575已经在全球积累了共600例患者的使用经验，CLL/SLL患者治疗250多例，不论是在全球人群还是中国人群中，都展示了其稳健的疗效和良好的安全性；注册研究使用的剂量为最终的上市剂量，是多个剂量平行比较后最终选择的兼顾疗效和安全性的最佳剂量，患者的潜在获益明显；每日梯度递增，5天快速达到有效剂量，对专业医护人员及病人更加友好，方便患者使用。APG-2575将是CLL/SLL领域、国内首个上市的潜在同类最佳的Bcl-2抑制剂，也很有可能是复发/难治患者最好的选择。

李建勇 教授

江苏省人民医院、浦口慢淋中心

南京医科大学第一附属医院血液科主任，博士生导师、博士后合作导师

南京医科大学A类特聘教授

中华医学会血液学分会常委、淋巴细胞疾病学组组长

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第四届主任委员，第五届  名誉主任委员、淋巴瘤学组组长

中国慢性淋巴细胞白血病工作组组长

CSCO中国淋巴瘤联盟副主席