2023 EHA大咖谈| 傅琤琤教授：新药时代多发性骨髓瘤MRD新探索

第28届欧洲血液学年会（EHA）刚刚落幕！微小残留病（MRD）仍然是本次会议讨论热点之一，且公布了多项MM患者MRD探索的最新数据，医脉通特邀苏州大学附属第一医院傅琤琤教授对会议相关内容进行精彩解读！

EHA亮点MRD状态指导临床治疗与停药策略探索

【S203】连续两次MRD阴性指导停药探索——MASTER研究最终分析：基于MRD状态调整新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者巩固治疗时间以及停止治疗

MASTER研究旨在探索根据MRD状态调整巩固治疗时间和停止治疗策略的可行性。该研究NDMM患者接受4个周期达雷妥尤单抗、卡非佐米、来那度胺和地塞米松（Dara-KRd）诱导治疗后，进行自体造血干细胞移植（ASCT），随后根据MRD状态接受0、4或8个周期的Dara-KRd巩固治疗，以及来那度胺维持治疗。通过二代测序（NGS）评估MRD状态，连续两次MRD阴性（<10^-5）患者进入无治疗观察和MRD监测（MRD-SURE）。2023年EHA会议公布了该研究的最终分析，中位随访时间为42.2个月。

研究共纳入123例患者，分别有53、46和24例患者伴有0、1和2+ HRCA [t（4;14）、t（14;16）、del（17p）、1q gain/amp]，这些患者分别78%、86%和79%达到MRD阴性，64%、73%和46%患者MRD阴性持续>12个月，68%、79%和62%的患者MRD阴性<10^-6。

84例（71%）患者在达到MRD-SURE后停止了治疗。存在0、1和2+HRCA患者的3年无进展生存（PFS）率为88.4%、78.9%和50.0%，3年总生存（OS）率分别为94%、92%和75%。持续MRD阴性患者（n=75）的3年PFS率为82%，而未达到持续MRD阴性的患者为55%。对于达到MRD-SURE的84例患者，停止治疗后中位随访32.7个月，存在0、1和2+HRCA患者的2年累积进展风险为9%、9%和47%。23例患者因病情进展或无进展MRD复发而恢复治疗，恢复治疗后18个月的OS率为100%。61例患者（52%MRD可评估患者；73% MRD-SURE）MRD持续呈阴性，仍未接受治疗。

图1.不同风险组患者的PFS情况分析

该研究表明，使用Dara-KRd诱导治疗，ASCT并基于MRD状态调整巩固治疗以及停止治疗的决策为大多数标危或高危NDMM患者带来了良好的治疗结局。

【P861】ASCT后完成3年来那度胺维持治疗且持续MRD阴性患者停药探索——单中心前瞻性队列初步结果：持续骨髓MRD阴性和影像学MRD阴性可作为停止来那度胺维持治疗的标准

该研究旨在确定来那度胺维持治疗的最佳时间，并确定安全停药的标准。纳入2016年1月1日-2019年12月31日期间诊断的NDMM患者，ASCT后进行来那度胺维持治疗。在获得严格意义上的完全缓解（sCR）患者中采用二代流式（NGF）评估MRD状态，继而在使用来那度胺维持治疗后的6、12、24和36个月进行评估。至少连续3次MRD阴性并接受至少3年来那度胺维持治疗的患者，接受PET/CT检查。若患者达到影像学MRD阴性，则停止来那度胺维持治疗，此后每6个月进行一次MRD检测。若患者从MRD阴性转为阳性，或从sCR复发，则重启来那度胺维持治疗。

151例患者接受了基于蛋白酶体抑制剂的诱导方案（硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松[VCd]或硼替佐米、来那度胺、地塞米松[VRd]），并进行了ASCT。自ASCT开始中位随访70个月，44例（29.1%）患者出现疾病进展，20例（13.2%）患者死亡。在107例无进展或死亡的患者中，42例（39.2%）患者在维持治疗3年后达到持续的骨髓MRD阴性和影像学MRD阴性，因此停止了来那度胺维持治疗。所有患者自来那度胺停药起中位随访16个月，随着停药时间的延长，患者MRD阴性情况详见下表。总体而言，5例患者在最初完成维持治疗后MRD由阴性转为阳性，重启来那度胺单药治疗，其中1例患者出现疾病进展，接受了二线治疗。只有1例停止维持治疗的患者因与MM无关的原因死亡，且没有疾病进展症状。

表1.停药6、12、18、24、36个月，患者的MRD阴性情况

该研究表明，ASCT后，完成维持治疗3年且持续MRD阴性可指导停止维持治疗，尽管仍有待前瞻性随机临床试验证实。此外，通过连续MRD检测进行密切随访可追踪MM的早期复发。

EHA亮点MRD作为主要研究终点的探索

【P951】MRD阴性率差异程度对PFS的影响——MM随机临床试验的综合数据分析：MRD阴性率的差异程度或可预测有临床意义的PFS改善

该研究对截至2022年12月2日Medline数据库发表的文章和ASCO/ASH/EHA/IMS摘要中涉及MM患者PFS和MRD数据的随机临床试验进行筛选，旨在分析MRD阴性率和PFS获益之间的相关性，评估MRD作为替代性终点的价值。

该研究共分析了20项临床试验：9项为适合移植的新诊断MM（NDTE），5项为不适合移植的新诊断MM（NDTI），6项为复发和/或难治性MM（RRMM）。16项研究达到了主要终点，基于这些研究的积极结果，有10种新药或治疗方案被批准用于治疗MM。20项临床试验的综合分析中，观察到加权R²_trial为0.57（95%CI: 0.28-0.86，P<0.001）（图2A）。使用排除法进行敏感性分析显示R²_trial水平在0.46-0.62之间。可见，MM随机临床试验的MRD阴性率与PFS疗效相关。亚组分析显示，与RRMM和NDTI相比，NDTE加权R2trial较低，为0.30（95%CI＜0.01-0.83；P=0.08）。

图2A.随机临床试验加权R²_trial结果分析

此外，MRD阴性率的差异程度对于预测有临床意义的PFS改善也具有一定价值。因此，我们比较了临床试验中实验组与对照组之间MRD阴性率的差异，发现PFS风险比（HR）＜0.7。与HR≥0.70的临床试验相比，HR<0.70的中位MRD阴性率差异显著较高，分别为15%与2%（P=0.0001）。在前者与后者的研究中观察到的第25百分位数（p25）与第75百分位数（p75）的MRD阴性率差异几乎没有重叠（图2B）。这些结果表明，MRD阴性率差异较小的治疗组（如<6%）可能在PFS方面没有显著差异。我们根据实验组与对照组之间观察到的MRD阴性率差异的四分位数进一步对临床试验进行分层，在MRD阴性率差异＜3.2%、3.2%-13.5%以及＞13.5%的临床试验中，中位PFS差异为3.2（0.2 – 20），5.5（5.2 – 9.6）和17.1（14 – 27.5）个月（图2C）。这些发现表明，在NDTE、NDTI和RRMM的试验中观察到的MRD阴性率差异＞13.5%可能是预测PFS明显改善的合理终点。本研究结果具有潜在价值，可为MRD作为MM的替代终点提供指导。

图2B、2C.根据PFS风险比（B）与MRD（C）阴性率差异分层情况分析

【PB2149】MRD检测作为主要治疗终点的趋势——Cerba Research MM临床试验：越来越多的MM试验纳入MRD作为主要终点和疗效替代指标

该研究分析了Cerba Research自2011年以来的60项MM试验，旨在探索MRD检测在MM临床试验设计中的重要性，还评估了MM试验设计中是否有将MRD作为主要终点的趋势。在过去11年间，Cerba Research作为中心实验室参与了60项MM试验，其中32%为I期/首次进入人体，47%为II期，22%为III期。临床研究中MRD检测情况详见下表，NGS是最常用的技术（67%）。如今也有很多研究同时使用两种黄金标准（NGS和/或FCM）（45%），但主要还是取决于检测方法的可及性。

表2.纳入60项临床试验中的MRD检测方法分析

在国际骨髓瘤工作组（IMWG）2016年疗效标准发表前，MRD检测便被迅速纳入试验设计中（第一项试验于2015年开始）。起初，MRD检测是作为探索性终点进行的（2015-2018年），后来逐渐成为试验研究主要终点，并成为PFS、OS和/或客观缓解率（ORR）的替代指标（2018-2022）。随着时间的推移，我们还观察到MRD检测作为主要终点的增长趋势。但目前每个研究中MRD的随访检测次数不同，从2-10次不等（中位数=5次/研究）。该研究结果表明，MRD检测已成为临床结果和MM治疗反应的可靠指标，MRD评估也越来越多地被纳入MM试验中作为主要终点和疗效替代指标。

傅琤琤教授点评

近年来，MRD作为MM治疗疗效和判断预后的重要指标，可以反应MM患者治疗后体内肿瘤残留状态。随着新药的不断出现，MM患者有望获得更深层次的缓解，传统的疗效评价标准已经无法满足当前治疗需要。既往诸多研究已经表明，MRD状态与MM患者的长期生存具有显著相关性。本届EHA会议上，对于MRD也有进一步研究，包括MRD指导临床治疗与停药策略的探索以及MRD作为主要研究终点与疗效替代指标的探索。

MASTER研究最终分析结果显示，接受Dara-KRd诱导治疗和ASCT的NDMM患者，通过持续 MRD 监测以及根据 MRD 状态调整巩固治疗时间和停止治疗，为大多数标危或高危NDMM患者获得了良好的治疗结局。一项单中心前瞻性队列初步结果也表明，ASCT后完成3年来那度胺维持治疗并达到持续性骨髓和影像学MRD阴性可指导后续安全停药，同时通过连续MRD检测进行密切随访还可追踪MM早期复发。以上两项研究均为多发性骨髓瘤停止治疗提供了更多策略和启发。此外，针对MM随机临床试验的综合数据分析亦证实，MRD作为MM研究的主要终点和疗效替代指标具有广阔的探索前景。

自从MRD纳入MM疗效评估后，针对不同MRD检测方法差异性和MRD相关研究的探索便从未停止。目前，通过MRD指导MM患者后续诊疗策略仍有很长的一段路要走，但我们依然相信，随着未来探索的更加深入、检测技术的不断改进和标准化，MRD将在MM患者诊疗中发挥更重要的作用！也期待未来，通过更加精准化的评估与诊疗，MM患者有望获得更深的缓解、更长的生存获益！

傅琤琤 教授

苏州大学附属第一医院血液科副主任，主任医师

副教授，博士生导师

中华医学会血液分会浆细胞学组副组长

中国医师协会血液分会骨髓瘤专家委员会委员

中国抗癌协会血液肿瘤分会委员

女医师协会靶向治疗专委会委员

女医师协会多发性骨髓瘤及相关疾病专业学组副组长

江苏省抗癌学会血液肿瘤分会，江苏省医学会血液分会，江苏省研究型医院协会浆细胞疾病学组组副组长

中国医药教育协会血液学专业委员会主任常务委员

亚太骨髓瘤网成员

国际骨髓瘤协会成员

作为项目负责人先后获江苏省卫生厅科教兴卫重点人才基金，国家自然科学基金、江苏省自然科学基金，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会基金。获得过教育部、科技部科技进步二等奖，江苏省新技术引进奖等。

Approved Data：2023/6/13  CRC Number：EM-133660