EHA2023 | 靳凤艳教授：老年虚弱MM患者的评估工具探索与治疗新进展

第28届欧洲血液学年会（EHA）已于2023年6月8日-11日在德国法兰克福顺利举行。作为欧洲血液学领域规模最大的国际会议，每年都有来自全球多个国家的学者共同与会，一起分享并探讨有关血液学的创新理念及最新的科学和临床研究成果。在多发性骨髓瘤（MM）患者中，虚弱很常见，约有2/3的MM患者处于不同程度的虚弱状态。近年来，学者们对MM患者虚弱评估及治疗的关注度也越来越高。本次EHA会议展示了多项针对老年MM患者虚弱评估工具探索与治疗的最新进展数据，医脉通整理了相关亮点，并特邀吉林大学白求恩第一医院靳凤艳教授进行精彩解读，以飨读者！

EHA亮点

MM患者不同虚弱评分的应用探索

【P949】IMWG GA和MRP评分应用探索——IMWG GA和MRP评分联合应用可有效提高老年虚弱NDMM患者的识别能力

本研究旨在探索国际骨髓瘤工作组（IMWG）老年评估（GA）评分与其他虚弱评分工具在老年虚弱NDMM患者评估中的一致性。对一项多中心前瞻性临床研究中经IMWG GA评分评估为虚弱的120例老年NDMM患者，采用修订的骨髓瘤合并症指数（R-MCI）、Facon虚弱评分（又称IFM- FS）、梅奥诊所虚弱评分（Mayo-FI）、英国骨髓瘤研究联盟风险预测模型（MRP）四种虚弱评分系统重新进行评估，比较不同评分下患者的PFS和OS，以检验这些评分方法的有效性。

通过R-MCI、IFM-FS、Mayo-FI和MRP虚弱量表重新评估后，120例患者中分别有43.3%、90%、29.7%和65.8%被认定为虚弱，16.7%的患者同时符合5个量表评估的虚弱。48例患者死亡，其中20例为R-MCI评估的虚弱患者，43例为IFM-FS评估的虚弱患者，18例为梅奥诊所虚弱评分评估的虚弱患者，34例为MRP评估的虚弱患者。

值得注意的是，120例老年NDMM患者按MRP评估分层的OS率有差异。MRP评分显示，14例（11.7%）患者为健康（14/120），27例（22.5%）患者为中等健康，79例（65.8%）患者为虚弱（只有65.8% IMWG GA评分为虚弱的患者符合MRP评估的虚弱标准）（图1）。健康组患者的中位OS明显优于虚弱组（34.3m vs. 未达到，P=0.026）。用R-MCI、IFM-FS、Mayo-FI重新评估后，健康与虚弱患者组的OS没有统计学差异。各组PFS均没有统计学差异。该研究证实，IMWG GA和MRP评分的联合应用可有效提高老年虚弱NDMM患者的识别能力。

图1.IMWG GA评分与其他虚弱量表：R-MCI，Facon FS（又称IFM-FS），Mayo-FI和MPR对比情况

【PB2143】MM患者合并症指标的预后意义和临床适用性——IMWG GA和简易五项评分问卷（SARC-F）评分具有明确的预后意义和临床适用性，对MM患者的治疗选择有一定影响

该研究旨在分析IMWG GA评分和SARC-F肌肉减少症评分量表的预后意义和临床适用性。共纳入48例NDMM患者，中位年龄67岁（范围：43-84岁），19例为男性，主要为IgG型（60.4%）、DS III期（68.7%）与R-ISS分期 II期（45.8%）。14例伴肾功能损害（29.1%）。19例（40.4%）患者接受了以硼替佐米为基础的治疗，29例（59.6%）接受了以沙利度胺为基础的治疗。10例（20.8%）患者进行了自体造血干细胞移植（ASCT）。

根据SARC-F评分，35例患者（72.9%）存在肌肉减少症，其中只有2例接受了ASCT（P=0.00002）。根据IMWG GA评分，大多数为虚弱患者（47.9%）。IMWG GA评分对ASCT筛选有显著的预后意义（P=0.005）。与虚弱人群相比，健康和中等健康患者的5年OS率显著更高（70% vs 24.5%，P=0.02）。18例（62.2%）患者伴肌肉减少症，OS不足5年。此外，IMWG GA和SARC-F评分显著相关（P=0.0008）；IMWG GA和/或SARC-F评分与临床分期（DSS）、预后指数（ISS、R-ISS）、治疗反应或无进展生存率没有相关性（P>0.05）。研究显示，IMWG GA和SARC-F评分具有明确的预后意义和临床适用性，对MM患者的治疗选择有一定影响。

EHA亮点

老年虚弱MM患者免疫相关特征探索

【S187】免疫衰老相关进展：免疫衰老对老年MM患者临床结局有不利影响——与年轻患者相比，老年虚弱MM患者显示出独特的T细胞谱

本研究旨在探索衰老对MM患者免疫系统的影响，广泛地分析了与年龄和虚弱状态有关的T细胞和NK细胞的表型，并评估不同免疫特征如何影响老年患者生存。为了评估不同年龄之间的差异，分别从HOVON 131和HOVON 143试验中纳入了261例年轻（范围：34-65岁）和老年（范围：66-92岁）NDMM患者。

在老年组中，根据IMWG GA评分，患者被进一步划分为中等健康或虚弱通过流式细胞仪对外周血（PB）和骨髓（BM）样本（n=462）进行T和NK细胞的综合免疫谱分析。

在BM和PB中，与年轻患者相比，老年患者显示出独特的T细胞谱，而NK细胞谱相似。老年患者出现更多的活化HLA-DR⁺CD4⁺、CD38⁺CD8⁺和CD25⁺CD8⁺T细胞、调节性CD4⁺T细胞（Tregs）和衰老的（CD28^-CD57⁺KLRG1⁺） CD8⁺T细胞（图2A）。此外，在老年患者中，效应记忆CD8⁺T细胞的比例较高，而初始和中央记忆CD8⁺T细胞比例较低。对通过流式聚类分析（FlowSOM）确定的T细胞簇的深入分析证实了这些发现，并揭示了老年和年轻患者之间另外两个细胞群的不同：初始γδ T细胞减少和CD38⁺Tregs增加（图2B）。

图2.（A）老年与年轻患者的T细胞谱；（B）老年患者特异性细胞群；（C）中等健康与虚弱患者CD4+T细胞PD-1表达情况；（D）伴或不伴年轻T细胞特征老年虚弱患者的OS

另外，研究发现与中等健康患者相比，虚弱患者CD4⁺T细胞PD-1表达水平更高，特别是在记忆性干细胞和中央记忆亚群上（图2C），且与年龄无关。惩罚回归（Penalized regression）模型的初步结果表明，21%的老年患者具有相对年轻的T细胞特征。值得注意的是，与同龄人相比，这些患者的OS（P=0.0098）和PFS（P=0.03）均更优（图2D），且与年龄、国际分期系统（ISS）分期和高危细胞遗传学无关。与中等健康患者相比，虚弱患者在具有年轻T细胞特征的群体中占比较低（10% vs 33%，P=0.002）。

研究显示，与年轻患者相比，老年虚弱MM患者显示出独特的T细胞谱。更重要的是，研究发现了一个具有相对年轻T细胞谱的老年患者亚组，该特征与患者更长的生存相关。这些新的见解可能会进一步改善针老年MM患者的免疫疗法。

EHA亮点

中等健康及老年虚弱MM患者的

治疗方案探索

【P877】HOVON 143 II期研究：达雷妥尤单抗（DARA）、伊沙佐米和低剂量地塞米松（DId方案）用于中等健康NDMM患者诱导与维持治疗结局——DId方案治疗中等健康NDMM患者安全有效，且能改善患者整体生活质量

HOVON 143研究旨在评估DId方案治疗中等健康、不适合移植的NDMM患者的疗效和安全性。通过IMWG GA评估为中等健康的患者接受了9个周期DId方案诱导治疗，随后进行DId方案维持治疗，最长治疗时间为2年。在基线、诱导治疗3和9个周期以及维持治疗6、12和24个月后评估患者的健康相关生活质量（HRQoL）。

共纳入65例患者，诱导治疗期间的总缓解率（ORR）为71%（95% CI: 63-73%）。中位随访41个月，中位PFS为18.2个月。中位PFS2（从随机开始至第二次疾病进展时间）和OS未达到，2年的PFS2率为80%（95% CI: 68-88%），3年的OS率为83%（95% CI: 71-90%）。（图3）

图3. PFS、PFS2 和OS曲线

35例患者（54%）完成诱导治疗并开始维持治疗。在维持治疗期间，12例（34%）患者的缓解有所改善。中止诱导治疗的原因包括疾病进展（PD）、毒性、依从性差、猝死和其他原因。在开始维持治疗的35例患者中，15例（43%）患者完成了治疗，20例患者因疾病进展、患者拒绝、毒性、死亡或其他原因停止了治疗。

12%的患者在诱导治疗期间发生了≥3级血液学不良事件（AE），最常见的是中性粒细胞减少症（6%）。维持治疗期间，只有1例患者出现了3级血液学AE（血小板减少症）。51%的患者在诱导治疗期间发生了≥3级非血液学AEs，最常见的是胃肠道（14%）和中枢神经系统AEs（14%）。42%的患者出现了任何等级的多发性神经病（PNP），其中5%为3级。46%的患者在维持治疗阶段发生了≥3级的非血液学AEs，最常见的是胃肠道AEs（11%）和感染（9%），没有出现≥3级PNP。24例（37%）患者在诱导治疗期间进行了伊沙佐米剂量调整；19例（54%）患者在维持治疗期间进行了伊沙佐米剂量调整；8例（23%）在维持治疗阶段停止了伊沙佐米，继续使用DARA Q8w进行治疗。6例（9%）患者完成了诱导治疗和两年维持治疗，未进行任何剂量调整。

从第9个诱导治疗周期开始，患者的总体健康状况、生活质量出现具有临床意义的明显改善。在出现PD的42例患者中，40例（95%）启动了二线治疗。最常见的二线治疗药物是来那度胺（88%）；其余23例患者仍无进展（18例）或在PD前死亡（5例）。

结果显示，DId方案治疗中等健康NDMM患者安全有效，且能改善患者整体生活质量。PFS获益有限，部分是由于受到伊沙佐米剂量频繁调整（主要因神经毒性所致）的影响。这强调了需要更多有效且可耐受的方案来改善非健康状态MM患者的治疗结局。

【P891】IFM 2018-02 II期多中心研究结果：不含地塞米松的伊沙佐米和DARA联合方案（DARA-I）治疗老年虚弱RRMM患者——在老年虚弱RRMM患者中，DARA-I是一种可行的联合方案

II期IFM 2018-02研究旨在评估DARA-I方案治疗老年虚弱RRMM患者的疗效和安全性。主要终点为1年的≥VGPR率。次要终点包括ORR、PFS、OS和安全性。自2018年3月至2021年9月，共纳入55例患者。所有患者IMWG GA评分≥2分，13例（24%）患者IMWG GA为3或4分。基线特征详见下表1。

表1.入组患者基线特征

数据截止时，14例正在治疗患者的中位治疗持续时间（DOT）为22个月。41例停止治疗患者的中位DOT为10个月：28例PD，14例研究期间死亡。31例（55%）患者发生≥3级AE，最常见的3-4级AE为血小板减少症、其他细胞减少症、贫血、感染、胃肠道疾病和高血压。

1年的≥VGPR率为32%（总体为34%），1年的ORR为70%（总体为74%）。在LEN耐药患者中，1年的≥VGPR率为40%，ORR为70%；在高危患者中，1年的≥VGPR率为60%，ORR为80%。中位随访23个月时，中位PFS为18.5个月，中位OS未达到（估计75% OS为27.9个月）。（图4）

图4.患者的PFS与OS情况

研究显示，在老年虚弱RRMM患者中，DARA-I方案是一种可行的联合治疗方案，即使在LEN耐药和高危细胞遗传学患者中也具有良好的疗效。三分之一仍在接受治疗的患者晚期获益是一致的。

靳凤艳教授点评

既往诸多临床研究显示，虚弱与MM患者的不良临床预后相关。如何准确地评估老年患者的虚弱情况，对于其后续治疗方案的选择至关重要。目前，IMWG GA评分系统已被广泛用于评估老年MM患者的化疗耐受性，但该评分在中国MM患者人群中的适用性仍有限。本次EHA会议上披露了多篇针对老年MM患者免疫特征、虚弱评分工具应用的探索以及后续治疗指导的相关进展，对未来在临床诊疗中应用具有一定的参考价值。

一项关于老年MM患者免疫特征的研究显示，与年轻患者相比，老年虚弱的MM患者显示出独特的T细胞谱；且对于具有较年轻T细胞谱的老年患者亚组，其生存可能更长。针对不同虚弱评分进行临床应用探索的研究证实，IMWG GA和MRP评分联合应用可有效提高老年虚弱NDMM患者的识别能力；IMWG GA和SARC-F评分也具有明确的预后意义和临床适用性。此外，HOVON 143研究与IFM 2018-02研究最新数据也表明，基于DARA的诱导治疗与维持治疗方案用于中等健康及老年虚弱MM患者安全有效，且可改善患者的生活质量。

当前，老年虚弱MM患者的诊疗依然存在着巨大的未满足的需求，值得我们进一步去探索。相信未来，随着诸多研究的不断深入，临床分层也将愈加清晰，有更多的老年虚弱MM患者可以通过分层诊疗实现更多获益！

靳凤艳 教授

主任医师 吉林大学白求恩第一医院

医学博士，主任医师，教授，博士研究生导师

吉林省中青年科技创新卓越人才

中国老年学和老年医学学会老年病学分会副秘书长

中国老年学和老年医学学会老年病学分会血液学专家委员会主任委员

中国女医师协会血液专业委员会青年委员会副主任委员

中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组委员

中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会委员

中国抗癌协会血液肿瘤委员会委员

中国抗癌协会多发性骨髓瘤委员会委员

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

中国临床肿瘤学会抗白血病联盟 & 抗淋巴瘤联盟委员

美国血液学会（ASH）国际会员

主持国家自然基金面上项目3项，以第一或通讯作者在SCI杂志发表论文40余篇

参与多项多发性骨髓瘤指南的撰写