ICML中国之声丨张会来教授团队：知行合一，深入探索淋巴瘤相关的最新研究进展

2023年第17届恶性淋巴瘤国际会议（17-ICML）于2023年6月13日至17日在瑞士卢加诺举行。中国临床研究的迅速发展使其在全球血液学领域扮演着越来越重要的角色。今年，天津医科大学肿瘤医院张会来教授团队共有9篇研究入选，为中国学术在世界血液学领域发出了有力的声音！

 

泽布替尼联合来那度胺治疗复发/难治性DLBCL患者I期研究的首次期中分析

 

摘要号：442

 

随着新型治疗方法的出现，DLBCL患者的生存结局得到显著改善，但约三分之一的患者最终会发展为复发/难治性（R/R）疾病，这也是导致死亡的主要原因。在中国，针对R/R DLBCL的有效治疗方法有限，尤其是对于不适合大剂量治疗/干细胞移植（HDT/SCT）的患者。临床前研究数据提示，泽布替尼与来那度胺联用可能具有协同作用。BGB-3111-110研究是一项针对中国R/R DLBCL患者正在进行中的I期多中心、剂量递增和扩展研究（NCT04436107），本次ASCO会议第一次报告了该研究的期中分析结果。

 

研究方法

 

本研究计划纳入既往接受过至少一线全身性治疗，且不合适接受HDT/SCT的成人R/R DLBCL患者。剂量递增部分，患者接受不同剂量水平来那度胺联合口服泽布替尼（如下图），直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。该部分主要终点结果已经公布，推荐2期剂量（RP2D）为剂量水平3。剂量扩展部分的主要研究终点是在RP2D下的客观缓解率（ORR）。

 

 

研究结果

 

截至2022年11月8日，共有46例患者接受了治疗并被纳入本次期中分析（第1部分27例；第2部分19例，RP2D下共有30例患者）；患者中位年龄为60岁（范围，29-82岁），82.6%的患者为III-IV级，37.0%患者为难治性疾病，69.6%患者为非生发中心型（Non-GCB）；中位既往系统性治疗线数为1。

 

泽布替尼和来那度胺的中位治疗暴露时间为3.9个月（范围，0.4-24.9个月），中位随访时间为6.6个月（范围，0.5-25.5个月）。疗效方面，ORR为45.7%，完全缓解（CR）率23.9%（如下图）。

 

 

RP2D下，所有人群ORR为56.7%，CR率为30.0%；Non-GCB人群ORR为60.9%，CR率为34.8%；而GCB人群ORR为50.0%，CR率为16.7%（如下图）。

 

 

中位缓解持续时间（DOR）未达到，6个月无事件生存（EFS）率为63.5%（95%CI 32.8%-83.0%）。总体而言，中位无进展生存期（PFS）为5.5个月(95%CI，2.8-8.3个月)，9个月EFS率为31.1%（95%CI，16.4%-47.0%）；RP2D时，中位PFS同样为5.5个月（95%CI，2.8个月-不可评估[NE]）。

 

安全性方面，所有患者均发生了≥1次治疗期不良事件（TEAE）。60.9%的患者发生了≥3级TEAE，最常见的是血液学毒性，在所有剂量水平下均可管理。

 

研究结论

 

泽布替尼160mg BID+来那度胺25mg QD在R/R DLBCL患者中显示出可接受的安全性和有前景的疗效。计划在未来的研究中对该联合方案进行更大样本的评估。

 

基因组学和转录组学综合分析揭示了与滤泡性淋巴瘤早期进展相关的遗传改变

 

摘要号：268

 

滤泡性淋巴瘤 (FL) 是最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤，其临床表现、生物学特征及预后呈高度异质性。FL患者在一线治疗2年内出现疾病进展(POD24)，与预后较差密切相关。因此，在诊断时识别POD24对于临床上制定精准治疗策略至关重要。然而，与POD24相关的风险因素仍未确定。此外，驱动基因突变和拷贝数变异的预后价值尚未在FL中得到系统评估。

 

研究方法

 

该研究分析了415例FL患者的临床生物学特征，以确定与POD24相关的临床变量。此外，整合了102例FL患者的全外显子组测序和转录组学分析，以探索与早期进展相关的遗传学改变。

 

研究结果

 

在可评估的415例FL患者中有21%发生了POD24，5年OS率为82.9%，显著低于非POD24患者的96.2%（HR，5.03；95%CI，2.15-11.72；P<0.01）。初诊时具有B症状、乳酸脱氢酶和β2微球蛋白水平升高、血红蛋白低下、Ann Arbor III-IV期和FLIPI高危的患者发生POD24的风险增加；通过二元logistic回归分析发现，FLIPI高危是其中最重要的危险因素。在所有体细胞发生的非沉默突变中，23个基因被识别为癌症驱动基因。被鉴定为驱动突变的HIST1H1D与POD24显著相关。6p22.2（HIST1H1D）、18q21.33（BCL2）的获得和1p36.13（NBPF1）的缺失可独立于FLIPI预测POD24。整合这四种变异体可识别76%的POD24患者。41例FL患者的基因表达谱（GEP）显示，POD24队列在炎症反应（由干扰素和肿瘤坏死因子介导）和细胞周期调节（转录、复制和增殖）中显著富集。

 

 

 

 

研究结论

 

本研究首次对POD24和非POD24的FL患者进行了全面的基因组学和转录组学研究，发生POD24的FL患者具有独特的临床、遗传和分子特征。这可能为开发新的治疗策略提供方向。

 

奥布替尼联合来那度胺和利妥昔单抗治疗初治套细胞淋巴瘤——一项前瞻性、多中心、单臂II期POLARIS研究

 

摘要号：600

 

近年来，无化疗方案已成为套细胞淋巴瘤（MCL）一线治疗探索的热点之一。奥布替尼（Orelabrutinib）是一种新型的高选择性布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，在MCL中显示出高活性和良好的耐受性。本研究报告了奥布替尼联合来那度胺和利妥昔单抗（OLR）方案作为MCL初始治疗的初步结果。

 

研究方法

 

本研究纳入年龄≥18岁的初治MCL患者（NCT05076097）。给予6周期（28天为一周期）OLR诱导治疗（奥布替尼100mg/d；来那度胺15mg，d1-21，若可耐受则第2-6周期给予20mg，若不耐受给予10mg；利妥昔单抗375mg/m²，d1、8、15、22，第3、5周期d1），后序继续给予OLR维持治疗至18个周期。使用qPCR方法检测外周血MRD（PB-MRD）和骨髓血MRD（BM-MRD）。通过下一代测序(NGS)评估基因突变谱和循环肿瘤DNA（ctDNA）。主要研究终点是诱导治疗6个周期后的完全缓解率（CRR）。次要研究终点是客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、达缓解时间（TTR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。

 

研究结果

 

截至2023年3月8日，共入组24例患者（87.5%为男性，中位年龄57.5岁，中位随访7.4个月）。79.2%为III-IV期，ECOG 0-1分占95.8%，MIPI评分低危及中危分别占79.2%和20.8%。Ki67＜30%占41.7%，33.3%的患者伴有骨髓受累，最大肿瘤直径≥5cm占58.3%。

 

18例患者完成诱导治疗，ORR达到100%，其中14例（77.8%）获得CR（如下图）。同时，16例患者可进行MRD结果分析。16例患者的PB-MRD和BM-MRD均为阴性。整个治疗过程中，中位TTR为3.0个月(范围2.8-3.2)。中位DOR和中位PFS均未达到。1例（33.3%）患者在第12周期出现疾病进展。

 

 

最常见的不良事件（AEs，任何级别；≥3级）包括：中性粒细胞减少(45.8%；33.3%)、白细胞减少(41.7%；8.3%)、COVID-19感染(29.2%；4.2%)、淋巴细胞减少(25.0%；4.2%)和血小板减少(25.0%；4.2%)。在数据截止时，23名患者仍在接受研究，没有死亡报告。

 

研究结论

 

奥布替尼联合来那度胺和利妥昔单抗（OLR）方案治疗MCL具有协同抗肿瘤活性，且毒性可控。

 

APR-246诱导不同TP53突变类型DLBCL细胞中的铁自噬和铁死亡

 

摘要号：642

 

APR-246是一种可以将实体肿瘤和血液肿瘤中的p53突变体恢复为野生型的十分有前景的化合物，但APR-246对DLBCL的作用机制尚不清楚。

 

研究方法

 

研究者进行了一项研究，纳入包括天津医科大学肿瘤医院在内的多个队列的2464例DLBCL病例，旨在确定TP53突变的类型、定位及其临床影响，并应用TP53突变的DLBCL细胞系和异种移植小鼠模型探索APR-246抗肿瘤作用及其潜在机制。

 

研究结果

 

约16%的患者伴有TP53突变，TP53突变的DLBCL患者具有更差OS和PFS。值得注意的是，位于DBD（5-8号外显子）的TP53单点突变导致患者较差的OS和PFS，而位于DBD之外的（3-4、9-11外显子）TP53单点突变的患者没有这种情况。

 

携带5号和7号外显子或完整TP53突变的DLBCL细胞比携带剪接突变或无TP53的细胞对APR-246更敏感；当敲除DLBCL细胞中的TP53时降低了其对APR-246的敏感性。在异种移植小鼠模型中发现，APR-246能显著抑制DLBCL肿瘤的生长。APR-246诱导的细胞活力下降几乎完全被铁螯合剂去铁胺（DFO）或铁抑素‐1（Fer‐1）所恢复，这表明APR-246通过介导铁死亡诱导细胞死亡。APR-246诱导的DLBCL细胞死亡涉及ROS的产生，当敲除OCI‐LY7细胞系中的TP53时并没有改变ROS的产生，然而APR-246在OCI‐LY3、TMD8和TP53敲除的OCI‐LY7细胞系中仅诱导铁死亡，证明APR-246诱导的自噬依赖TP53。此外，重新表达野生型p53的细胞对APR-246的反应与含有野生型p53的OCI-LY3相似，而重新表达p53突变的细胞对APR-246的反应与OCI-LY7相似。

 

APR-246处理24小时后，DLBCL细胞系中的ALOX5、ALOX12及ALOX15均上调，LC3‐II水平上调而自噬底物SQSTM1减少，证明APR-246在OCI‐LY7细胞系中诱导了细胞自噬。在OCI‐LY7细胞系中敲除TP53后重新恢复野生型或突变型P53表达，依然发现同样的现象。

 

研究结论

 

本研究发现，TP53在5、6、7号外显子的突变可以预测患者的生存和预后。APR-246靶向突变型p53是治疗DLBCL患者的一种很有前景的治疗方法。本研究揭示了诱导DLBCL细胞发生非凋亡的细胞死亡可能是DLBCL的一个新靶点，基于TP53诱导的治疗对淋巴细胞恶性肿瘤的影响及其对比DLBCL标准治疗的价值将是未来评估的重要内容。

 

PIM1基因遗传改变影响DLBCL分子特征图谱、表型和药物反应

 

摘要号：468

 

PIM1是DLBCL的体细胞高突变基因之一，研究者进行了一项研究，旨在探索DLBCL患者PIM1基因改变特征及其在识别高危患者和指导个体化治疗中的价值。

 

研究方法

 

该研究对天津医科大学肿瘤医院2008年至2018年的162例样本进行307个淋巴瘤相关基因的NGS靶向测序。同时分析了所有患者的基因组图谱、PIM1突变类型和基因的互斥性和共现性。对140例DLBCL患者进行转录组测序，并进行差异基因表达分析。此外，该研究还建立了PIM1突变相关的基因特征，并预测了常见化疗和靶向药物的治疗反应。

 

研究结果

 

研究发现PIM1基因突变主要发生在蛋白激酶结构域，主要为错义突变和无义突变以及框移突变缺失，导致有害事件，同时发现PIM1基因与SETD1B、CD79B、MYD88和PRDM1基因共突变，与SPEN基因为互斥突变。此外，PIM1突变的DLBCL具有典型的突变特征，涉及肿瘤微环境、JAK-STAT和NF-κB等信号通路失调。PIM1突变的患者具有较高的IPI评分，更容易发生疾病复发和睾丸和/或中枢神经系统受累，以及具有较差的PFS和OS。此外，该研究构建了PIM1突变相关的风险评分预后模型，结果显示高风险组患者对TGFβ受体抑制剂（SB525334，SB505124）、来那度胺、NF-κB抑制剂（Parthenolide，TPCA-1）和JAK抑制剂（Ruxolitinib，TG101348）等的敏感性更高。

 

研究结论

 

该研究阐明了PIM1突变DLBCL患者相关的致病机制，并为PIM1突变DLBCL患者提供了个性化的治疗策略。

 

9-lncRNA标志物预测弥漫性大B细胞淋巴瘤的预后和免疫反应

 

摘要号：470

 

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种生物学和临床异质性的疾病，需要个体化临床治疗。为了将患者划分成不同的风险类别，细胞遗传学异常和基因突变已被广泛应用于DLBCL的预后分层。越来越多证据表明，表观遗传学修饰失调和长链非编码RNAs（lncRNAs）可能会导致DLBCL的发生和病情进展。但是，影响表观遗传调控的特定lncRNAs及其在预测预后和治疗反应方面的价值仍不确定。

 

研究方法

 

此项研究从GEO数据库中收集了DLBCL患者的lncRNA表达谱和临床特征，并将天津医科大学肿瘤医院的188例DLBCL患者作为验证队列。基于改良的LASSO算法进行线性回归，构建了一个叫做lncRNA调控表观遗传事件特征（ELncSig）的预测模型。

 

研究结果

 

此项研究从GeneCards数据库中获取了2025个表观遗传调控基因，并对9个lncRNAs（PRKCQ-AS1、C22orf34、HCP5、AC007389.3、APTR、SNHG19、ELFN1-AS1、LINC00487和LINC00877）进行了验证，建立了可以区分患者不同生存预后的ELncSig。ELncSig的功能特性显示，它可以作为免疫微环境的指标，并与独特的突变特征相关。单因素和多因素分析显示，ELncSig与传统预后因素无关。

 

研究结论

 

此项研究构建了一个基于表观遗传学相关基因的lncRNA标志物来预测DLBCL的预后，并且证实了这种新的标志物可以影响除表观遗传学基因外的其他编码蛋白。重要的是，ELncSig还可能与免疫细胞的浸润水平甚至肿瘤免疫治疗的疗效相关。

 

PD-1/PD-L1/L2和CD73/A2aR轴的遗传特征以及DLBCL的免疫抑制微环境

 

摘要号：481

 

靶向PD-1/PD-L1/L2通路并结合其他免疫抑制信号，如CD73/A2aR腺苷信号，已成为一种有前景的癌症治疗策略。在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中这些免疫检查点的遗传特征有待进一步研究。

 

研究方法

 

研究者采用全外显子组测序/靶向深度测序，以研究PD-1/PD-L1/L2和CD73/A2aR的遗传特征。通过RNA测序评估这两条通路对肿瘤微环境的免疫抑制作用。通过单细胞RNA测序进一步研究功能障碍的CD8+T细胞。另外，采用多重免疫荧光染色定量评估DLBCL中功能障碍CD8+T细胞的表达。

 

研究结果

 

SP140基因被确定为PD-L1的新的易位伙伴，并且在PD-L1和PD-L2之间检测出新的倒位，二者都导致PD-L1表达上调。CD73基因突变不会增加mRNA和蛋白质的表达。基因改变的CD73患者的总生存期往往比野生型CD73患者要更好。PD-1/PD-L1和CD73/A2aR信号均介导DLBCL的免疫抑制微环境。具有PD-1和A2aR表达的CD8+T细胞数量与功能障碍的CD8+T细胞数量呈正相关（R2=0.974，p=0.013）。根据研究者定义的功能障碍CD8+T细胞的等级，具有PD-1+或A2aR+的1级功能障碍CD8+T细胞的患者与具有PD-1-和A2aR-的0级功能障碍CD8+T细胞的患者相比，生存期较差；具有2级功能障碍CD8+T细胞的患者临床结局最差。

 

研究结论

 

此项研究描述了PD-L1高表达的其它遗传基础以及DLBCL中CD73/A2aR的某些遗传改变。患者T细胞功能障碍的程度与临床结局相关。通过抑制PD-1/PD-L1/L2逆转T细胞功能障碍，尤其是与CD73/A2aR联合应用，展现出可作为DLBCL有效治疗选择的潜力。

 

m6A调节因子表达特征识别具有耗竭的肿瘤微环境的滤泡性淋巴瘤亚群

 

摘要号：480

 

滤泡性淋巴瘤（FL）中对N6-甲基腺苷（m6A）修饰在肿瘤微环境中的作用尚研究不足。

 

研究方法

 

为探索m6A修饰在生物行为中的作用，尤其是FL的免疫景观，研究利用Gene Expression Omnibus数据库通过无监督聚类确定m6A调节因子的表达特征，然后转化为风险评分，并在天津医科大学肿瘤医院的外部队列进行验证。

 

研究结果

 

对351例FL患者的16种m6A调节因子进行了评估，并鉴定了2个m6A调节因子簇，其预后和生物学行为存在差异。基于20个基因进一步开发了m6A评分，以量化每例FL患者的m6A调节因子表达特征。低m6A评分与患者较差的预后相关，中位生存时间为8.84（95% CI：7.251-10.429）年，显著短于高m6A评分患者（15.73年，95% CI：11.729-19.731；p<0.0001）。TNFRSF14、CREBBP和CARD11等基因在低 m6A组中更常发生突变。该组免疫/炎症反应富集，但伴随着大量浸润的耗竭T细胞和PD-1和PD-L1表达上调。最后，研究验证了m6A评分可以预测免疫治疗队列中抗PD-L1抗体的反应。

 

研究结论

 

研究结果显示，m6A评分可识别出一部分具有耗竭的肿瘤微环境FL患者，并可能有助于指导对FL患者更有效的免疫治疗策略。

 

基于转录组的新型免疫相关表观遗传学特征分型用于预测DLBCL患者预后和治疗缓解

 

摘要号：484

 

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人中最常见的淋巴肿瘤。由于R-CHOP治疗失败的患者预后不佳，因此研究者们致力于探究新的联合治疗方案。有研究证实表观遗传调控在淋巴瘤的发生发展中具有重要作用，且表观遗传功能障碍可以诱发淋巴瘤的发生。但目前表观遗传相关基因影响DLBCL的免疫调节和肿瘤微环境的机制尚不清楚。

 

研究方法

 

选取DLBCL数据集GSE117556，选取469例接受R-CHOP或R-CHOP样方案治疗的患者作为发现数据集，通过GeneCards和EpiFactors获得910个表观遗传学相关分子。同时选取2008-2018年在天津医科大学肿瘤医院采用R-CHOP或R-CHOP样治疗的66例DLBCL患者。通过Cox回归分析获得与生存相关的表观遗传基因。随后通过无监督非负矩阵分解（Non-negative Matrix Factorization，NMF）以确定最佳分组。

 

研究结果

 

确定了两个与表观遗传有关的聚类（EC1和EC2）。EC1呈现丰富的TP53、MYD88、HIST1H1D、HIST1H1C、KMT2D和EZH2突变，预后较差。其主要在参与调节DNA甲基化/去甲基化、组蛋白甲基转移酶活性和蛋白甲基转移酶活性的通路在EC1中显著富集。而EC2则伴随B2M、CD70和MEF2B突变，其在DNA损伤修复、细胞因子介导的和B细胞激活的免疫信号传递、CD8+T-、γδT-和T辅助细胞水平的增加以及免疫评分和免疫原性细胞死亡（ICD）调节水平升高。根据预测结果提示，EC1型对Vorinostat、Serdemetan和Navitoclax更敏感，而芦可替尼、阿糖胞苷和CP466722更适合用于EC2型的治疗。

 

研究结论

 

基于转录组的新型免疫相关的表观遗传特征分型对DLBCL表现出较好的临床预测价值，并为R-CHOP联合表观遗传治疗方案的选择提供了指导。

 

张会来 教授

肿瘤学博士、主任医师、博士研究生导师

现任天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科科主任

主要研究方向：恶性淋巴瘤的分子诊断和个体化治疗

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会常委

中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员

中国医促会肿瘤内科分会副主任委员

中国医药教育协会淋巴疾病专委会副主任委员

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

天津市抗癌协会肿瘤临床化疗专委会主任委员

天津市血液病质控中心副主任委员

天津市医师协会血液医师分会副会长

曾获天津市科技进步二等奖1项及三等奖3项，主持及参与多项国家自然科学基金课题及省部级科研项目。目前担任《肿瘤药学》副主编、《中华血液学杂志》、 《白血病∙淋巴瘤》、《中国肿瘤临床》、《Hematological Oncology》、 《Blood Research》、《Discover Oncology》等国内外期刊杂志编委, 以第一或通讯作者在Blood、J Exp Med、JITC、Leukemia、CTM、AJH 、BJH、 Blood Adv、Front Oncol、Hematol Oncol 、Int J Cancer 等国际专业杂志以及中华系列杂志、国家级核心期刊发表论著七十余篇。荣获第四届 “国之名医●优秀风范”奖。