ICML军之鉴｜马军教授：“自体”or“异体”？抗CD19 CAR-T细胞疗法在R/R LBCL中的崭新篇章

2023年第17届国际恶性淋巴瘤会议（17-ICML）于2023年6月13日至17日在瑞士卢加诺举行，这是一场汇聚全球从事淋巴瘤研究与治疗的专家学者，共同分享和探讨淋巴瘤领域最新科研成果的盛会。会议期间，中国淋巴瘤联盟（UCLI）应ICML大会主席Franco Cavalli教授的邀请，第三次与国际恶性淋巴瘤联盟联合进行了中国专场活动，与世界分享了来自中国淋巴瘤研究的丰硕成果。

目前大B细胞淋巴瘤（LBCL）的治疗已经取得了进展和突破，但在一线或二线治疗后，仍有约50%-60%的患者无法达到完全缓解（CR）或疾病复发。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法的出现彻底改变了复发/难治性（R/R）LBCL患者的治疗以及生存，为R/R LBCL患者提供了全新的治疗模式。哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授带领中国专家团队线下参加了本次ICML大会，并带来了本次ICML公布的两项关于抗CD19自体CAR-T以及抗CD19同种异体CAR-T治疗R/R LBCL的最新进展。

新型抗CD19 CAR-T细胞疗法Anbal-cel治疗R/R LBCL的II期研究的中期分析结果

Anbalcabtagene autoleucel（Anbal-cel）是一种新型的抗CD19自体CAR-T细胞疗法，使用OVIS平台敲低PD-1和TIGIT的表达。在临床前研究中，与其他已上市的抗CD19 CAR-T细胞疗法相比，其T细胞功能优越。I期剂量递增研究证实Anbal-cel安全且可能有效。

研究方法

研究纳入了韩国6个研究中心的R/R LBCL患者，接受剂量为2×10⁶ CAR-T细胞/kg的Anbal-cel治疗。主要终点为独立审查委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR），次要终点为无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）、药代动力学（PK）和安全性。

研究结果

截至2023年4月11日，共有41例患者接受了CAR-T细胞输注，38例患者完成了疗效评估。患者的中位年龄为62.8（53-72）岁，66%（27/41）的患者为双表达，non-GCB型占76%（31/41）。中位随访时间6.3个月。

研究者评估的ORR（CR/部分缓解[PR]）为87%，28天和3个月的CR率分别为66%（25/38）和68%（21/31）。IRC的评估结果与此相似，ORR为84%，28天和3个月的CR率分别为68%（26/38）和61%（19/31）。

41例患者中，6例（14.6%）患者发生3级CRS，2例（4.9%）患者发生3级ICANS。无4级CRS和ICANS发生。13例（31.7%）患者出现长期中性粒细胞减少，14例（34.1%）患者出现血小板减少，在主要随访期间报告了4例（9.8%）严重感染。

在Anbal-cel中的CAR+ T细胞中，中位CD4:CD8比值为3.6，CCR7+记忆表型CAR-T细胞占CAR-T细胞的65.8%。PD-1和TIGIT的中位敲低率分别为65%和96%。治疗有效组的CCR7+记忆表型水平（68.6% vs 44.9%）和PD-1敲低率（71.8% vs 59.3%）显著高于治疗无效组，与AUC_0-28d和C_max水平升高相关。Anbal-cel扩增与SPD和TMTV测量的肿瘤体积无相关性。

治疗有效组IL-2、IL-10、IFN-γ、granzyme、GM-CSF等细胞因子水平变化明显，且各细胞因子水平峰值与CRS严重程度成正比。基线IL-15和MCP-1水平较高的患者更易发生ICANS。

研究结论

Anbal-cel具有独特的产品特征，表现出可观的治疗潜力，未来仍需要更多的数据加以证实。

抗CD19同种异体CAR-T细胞疗法ALLO-501/501A治疗R/R LBCL的I期研究结果

由于抗CD19自体CAR-T细胞疗法制备工艺复杂、等待时间漫长，且许多符合条件的患者由于缺乏可及性而无法接受治疗，来源于健康供者T细胞的同种异体CAR-T细胞疗法因其能够快速获得，有望解决这一瓶颈。抗CD19同种异体CAR-T细胞疗法ALLO-501（NCT03939026）和ALLO-501A（NCT04416984）的I期数据表明其安全性可控，无剂量限制性毒性（DLT），疗效与已发表的自体CAR-T疗法治疗R/R LBCL患者的结果相当。新的数据表明，在接受氟达拉滨（F）、环磷酰胺（C）和ALLO-647（A）淋巴细胞清除方案后，患者接受ALLO-501/501A可获得持久的缓解。

研究方法

在两项多中心、单臂、开放标签、I期试验的单剂量队列中，未接受过自体CAR-T治疗的R/R LBCL患者接受了为期3天的F（30 mg/m²/d）、C（300 mg/m²/d）以及A（总剂量为39 mg、60 mg或90 mg，13 mg/d 3天或30 mg/d 2/3天）淋巴细胞清除方案，随后接受了单剂ALLO-501/501A治疗（范围：40 M细胞-360 M细胞）。巩固治疗队列的患者接受了3天相同的淋巴细胞清除方案，随后接受了单剂ALLO-501/501A治疗（120 M细胞）。第28天未进展的患者接受了另外的A（第29天 30 mg）巩固治疗和第二次细胞输注（第30天 120 M细胞），患者的处置如图所示。

患者处置

研究结果

截至2023年4月20日，33例患者接受了ALLO-501/501A治疗，各剂量队列从纳入研究至开始淋巴细胞清除的中位时间为2-6天，所有患者按照规范接受了ALLO-501/501A治疗。随访42.7个月，未发生≥3级CRS和GVHD，6%的患者发生了≥3级神经毒性。总体而言，14例（42.4%）患者获得CR，5例（15.2%）患者获得PR，总缓解率（ORR）为57.6%。

在接受含有90mg ALLO-647的淋巴细胞清除方案（II期方案）的患者中观察到了持续缓解，患者的中位DOR为23.1个月。所有患者中，30%（10/33）的患者CR≥6个月，在接受II期方案的患者中，42%（5/12）的患者CR≥6个月。在全部患者和接受II期方案治疗的患者中，CR≥6个月的10例和5例患者中分别有8例和4例患者在数据截止时仍然处于CR。6例患者持续缓解超过24个月，最长的持续缓解时间为31+个月。

研究结论

通用型抗CD19同种异体CAR-T细胞疗法ALLO501/ALLO-501A可在R/R LBCL患者中达到持续CR，且安全性可控。所有治疗方案均观察到疗效，然而，获益-风险特征和便利性在II期研究中选择的方案（FCA90+单剂ALLO501/ALLO-501A）中似乎最佳。在II期ALPHA2研究（NCTO4416984）和EXPAND研究（NCTO5714345）中，目前正在评估FCA90之后给予单剂ALLO-501A的疗效。

专家点评

马军教授：LBCL是一类具有高度异质性和侵袭性的常见非霍奇金淋巴瘤亚型，以R-CHOP方案为主的一线标准治疗方案改善了大部分患者的生存及预后，但仍有40%左右的患者疾病进展为R/R LBCL，如何延长这部分患者的生存，改善患者的预后是当前的研究热点。靶向CD19的自体CAR-T细胞疗法作为一种疗效可观、安全性可控的革命性疗法，为R/R LBCL患者带来了更深的疾病缓解和治愈的希望。但自体CAR-T细胞疗法的制备流程复杂、成本高昂，因此可实现大规模批量生产、质量可控、成本降低的同种异体通用型CAR-T细胞疗法近年来也逐渐崭露头角。

这2项研究探索了新型抗CD19自体CAR-T以及抗CD19同种异体CAR-T疗法在R/R LBCL患者中的疗效，研究结果均显示出可观的治疗潜力以及可控的安全性，可以进一步进行研究。CAR-T细胞疗法目前在国内的可及性已经提高，2023年CSCO淋巴瘤诊疗指南亦将CAR-T细胞疗法在R/R弥漫性大B细胞淋巴瘤中的治疗推荐级别由II级推荐前移至I级推荐，未来期待有更多的研究者对CAR-T疗法在R/R LBCL患者中的应用进行探索，为患者带来更多新的治疗选择和更有力的治愈希望！

马军 教授

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长，主任医师，教授，博士生导师

中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长

亚洲临床肿瘤学会副主任委员

中国临床肿瘤学会白血病专家委员会主任委员

国家卫生健康委能力建设与继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组组长

中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会护理学组名誉顾问

1979年赴日本东京大学医学部留学，一直致力于血液系统的良恶性疾病的诊疗，特别以治疗白血病和淋巴瘤享誉业内。1982年在国内首先建立体外多能造血祖细胞培养体系，填补国内空白。自1983年至今应用维甲酸和三氧化二砷序贯疗法治疗急性早幼粒细胞白血病1200余例，10年无病生存率85%，达到了国际先进水平

先后在国内外刊物上发表论文200余篇，专著40余部，获国家、省、市科技奖二十项承担国家863重大科研项目8项，省、市级科研课题25项

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