张毅教授专访：聚焦血脂管理新理念、新药物、新进展，助力患者更多获益

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是我国心血管疾病死亡的首要原因，面对我国ASCVD负担的不断上升趋势，血脂管理刻不容缓。近年来，世界范围内血脂领域研究取得了突破性进展，各种新型药物不断涌现，影响着临床血脂管理理念。为此，在第十七届东方心脏病学会议（OCC 2023）期间，医脉通特邀上海市第十人民医院张毅教授进行专访，以深入了解血脂领域相关研究、药物及理念新进展。

专家简介

张毅 教授

MD, PhD, FACC, FESC

上海市第十人民医院 科研处副处长/泛血管中心主任

同济大学研究员、副教授、博士生导师

中华医学会内科学分会青年副主任委员

中国心血管医师创新俱乐部CCI执行委员

中国CTO“老伙计“俱乐部成员

上海医学会心血管病分会高血压学组 副组长

上海市优秀技术带头人

上海市青年卫生系统最高奖“银蛇奖“提名奖

医脉通：近年来，世界范围内血脂领域研究不断取得突破性进展，为临床实践提供了越来越多的循证证据，新的临床试验结果推动血脂管理理念发生变迁。请您结合您的经验谈一下，近年来我国血脂管理领域有哪些新理念？这些新理念如何助推临床血脂管理发展？

张毅教授：

近年来，在血脂管理领域当中，我认为主要有三个方面的进展或新理念。

第一，2019年欧洲心脏病学会（ESC）血脂管理指南强调「1850」的概念，即低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）要降到1.8 mmol/L以下，同时较基线要有50%的降幅。但在最新的《中国血脂管理指南（2023版）》当中，提出了更严格的要求，即「1450」。基于最新的一些降脂药物的出现，以及FOURIER研究、ODYSSEY研究等著名的大型研究，我们进一步认定血脂水平可以降到更低。在ODYSSEY等一些长期随访的研究当中发现，LDL-C降至1.4mmol/L水平，进一步下降到1.0mmol/L，甚至最低可达0.6mmol/L（25mg/dL）时，患者仍然可以获益。新近的随机对照研究（RCT）及人群研究结果进一步显示，原有的血脂水平低线进一步探底，即血脂水平可以降得更低。在降低的过程当中，患者可以进一步获得心脑血管获益。因此，我认为第一个理念是：我们对于血脂水平的理解可能是“越低越好”，至少目前尚未看到更低的范畴，或者降到很低的水平会带来明显的不良反应。既往担心的不良影响，如记忆衰退、雄性功能减退、肝脏损伤等，均未出现。可能得益于现有的新型降脂药物的出现，我们认为血脂水平可以降得更低，并且是安全且可以进一步使患者获益的。

第二，在血脂干预当中，通过一系列相关研究，我们现在认为对急性冠脉综合征（ACS）、非ST段抬高型心肌梗死（Non-STEMI）、ST段抬高型心肌梗死（STEMI）的患者早期进行血脂干预，其获益非常明显。因此，强调早期干预时间窗。ODYSSEY研究和FOURIER研究中，在急性事件发生4周后才启动PCSK9抑制剂治疗。但现在一些新的研究认为，对于Non-STEMI患者，在48h内用药也可以使患者进一步获益。因此，第二个理念是：对于一些急性患者，我们要求早期进行血脂干预及管理，以期早期实现血脂水平达标。

第三，引入了血脂负荷的概念。我们不仅仅要关注血脂水平，也要关注血脂指标增高和时间的乘积，即所谓的血脂指标负荷，特别是LDL-C负荷。LDL-C暴露时间和水平的高低决定了很多心脑血管事件和疾病的发生。因此，第三个非常重要的理念是：我们希望能够持续地降血脂控制到较低的水平，并且维持稳定。

近几年，血脂领域中一些新型药物的出现以及新的临床研究给我们带来了重要的理念：更低的血脂目标值、更早地控制达标，以及更长久的血脂稳定低水平的获益。因此，这也会非常深刻地改写或改变未来血脂管理的临床实践格局。

医脉通：降脂药物联合应用是血脂异常管理策略的基本趋势，以提高血脂达标率，进一步降低ASCVD风险。近年来，各类新型降脂药物不断涌现，也获得越来越多的证据支持，为患者带来更多选择。请您简要介绍一下，血脂领域有那些新型降脂药物？以及这些降脂药物的发展前景如何？

张毅教授：

近年来，新型降脂药物层出不穷，并且后期血脂领域可能会出现更多的新型降脂药物，甚至领先整个心血管药物领域发展。

大家非常熟悉的降脂药物他汀，从90年代的4S研究到后来的JUPITER研究等一系列高强度他汀的相关研究都充分证实，他汀治疗可以使心血管患者进一步获益，并且可以将血脂控制到较低的水平。

2007年开始，IMPROVED研究为我们带来了一种非他汀类药物——依折麦布。依折麦布主要通过肠道抑制胆固醇吸收来达到排脂的目的。我个人对此药物的理解是，它相当于“弓箭兵”，他汀相当于“步兵”。早期的降脂目标是1.8mmol/L，相当于攻打一些小村落，我们派遣“步兵”（他汀）即可非常轻松地解决战斗，让患者的LDL-C水平达到1.8mmol/L以下。随后的一些研究证据累积，特别是FOURIER研究、ODYSSEY研究，我们认为要将LDL-C水平降低至1.4mmol/L，极高危患者甚至要降至1.0mmol/L，能够使患者获益更多。此目标值相当于攻打小的堡垒，仅派”步兵”（他汀），可能并不能使患者达标，需要“步兵”和“弓箭兵”联合，即他汀与依折麦布联合治疗，达到1.4mmol/L的目标水平。实际上在很多研究当中已经证实，这样两种药物的联合应用效果优于中高等强度他汀治疗，安全性更好，并可以将血脂降低到较低水平。高强度他汀可使LDL-C水平降低40%左右，在IMPROVED研究中可以看到，依折麦布可进一步将LDL-C水平降低15%~20%；两种药物联合应用，LDL-C降幅可达50%~60%，可使大多数患者达标。

在之后的一些研究当中，如FOURIER研究、ODYSSEY研究，给我们带来了PCSK9抑制剂。PCSK9抑制剂注射后可在人体内稳定存在两周，即可以每两周进行一次用药。PCSK9抑制剂刚出现时比较昂贵，并且基本上需要自费。我们可以将其比作“骑兵”，价格昂贵但是有非常强的降脂效果。如果PCSK9抑制剂与他汀以及依折麦布联用，能够带来 60%以上，甚至70%~80%的LDL-C降幅，可使绝大多数患者达标。

另外，小干扰RNA（siRNA）药物是通过基因改造或者基因干预的方式形成。英克西兰（Inclisiran）是第一款进入到心血管领域的siRNA药物。通过ORION-9/-10/-11研究证实，英克西兰可以进一步降低LDL-C，降幅可达60%左右，具有非常强大的降脂作用。并且，英克西兰一年两针，跨越了治疗和预防的界限。这样一种药物的横空出世，必然会更大程度的改善血脂管理，为我们带来了更强有力的武器。我经常形容，如果应用化学药物和蛋白药物进行血脂管理，相当于在“冷兵器时代”。“火器时代”我们要使用新型药物，siRNA等基因相关药物就像“火枪兵”一样非常强大，可以帮助我们更好地管理血脂。目前，此类药物在博鳌包括珠三角地区，已经可以开始处方应用，但是价格昂贵。相信未来这些好的药物也可能慢慢纳入医保，更好地帮助到更多患者。除降脂之外，此类药物在长期保健方面，甚至对一些正常人也有血脂管理的作用。同时，英克西兰也有一定的局限性。ORION-9/-10/-11这三项研究只能证明，英克西兰能大幅度降低LDL-C水平，但是并没有观察到终点事件的获益。现在正在进行的ORION-4研究可能将会给我们带来硬终点的效果，该研究将会在2025年进行公布。英克西兰将通过ORION-4研究进一步证明其在心血管领域的重要作用，成为血脂管理中的重要成员。

除了以上几种药物之外，还有一种疗法——基因编辑技术目前还在研发过程当中。目前该疗法只在灵长类动物当中进行相关应用。其基本原理与英克西兰非常相近，都是应用GalNAc 定位技术，将小片段RNA或者编辑基因的工具定位到肝细胞，并且只在肝细胞中进行干预。我们非常担忧基因治疗技术的一个原因是，其脱靶之后影响到其他的细胞，例如生殖细胞、神经细胞等。实际上通过GalNAc技术，可以非常准确地定位到肝细胞进行基因编辑。未来有可能只需要一针的基因编辑药物，就可以终身不表达PCSK9，使血脂长期处于非常低的水平。这是未来血脂治疗的前景，我们也非常期待这项技术。但是目前该技术尚无任何人体试验，仅有非人类的灵长类动物中的一些前期研究结果。

医脉通：目前，我国血脂异常的知晓率、治疗率和控制率仍处于较低水平，ASCVD疾病负担持续上升。那么，在血脂异常管理乃至整个心血管领域，未来我们可以进行哪些方面的努力，以帮助患者获益更多？请谈一下您的见解。

张毅教授：

其实血脂管理和血压管理非常接近，都强调知晓率、治疗率和控制率。但现在血脂领域比高血压领域有更好的“抓手”，即血脂领域新型药物众多。例如前面提到的英克西兰每半年一针皮下注射，可以带来大幅度的血脂水平降低。如果未来可以不考虑价格或者其价格足够低，我认为此类药物可以对患者、健康人群都可能起到非常重要的血脂管理作用。

除此之外，随着这些新型药物的横空出世，特别是siRNA类药物，初始我们对于心血管医生慢病管理也产生了一些重新思考。我个人认为，我们早期心血管危险因素的干预更多属于一种说教性质。很多患者也在说我们医生非常像“传教士”：我们以说教的方式，让患者尝试改变生活方式，例如饮食控制、运动控制。但一些健康的行为改变，实际上会影响人的快乐情绪，非常健康的实际上是让你不快乐。例如减肥，不吃油腻的食物、坚持运动，对大多数患者来说非常困难，我们医生自己有时候也很难做到。所以我们设想未来是否有机会让患者享受生活同时，能够帮助他们拥有健康。一些新型药物将可能帮助我们实现这一愿望，我们可以不用强调限制饮食、坚持运动等类似于教条说服，可以让患者在一定程度内享受丰富多彩的生活。血脂领域中，我们通过一些新型药物帮助患者将血脂控制到较低的水平，让患者享受生活的同时，其危险因素得到有效的干预，这可能是未来我们心血管医生可以努力的方向。

另外，随着技术的进步，基因编辑技术相关疗法可以帮助改变机体的基因编辑结果，使血脂水平终身处于较低水平。如此你可以尽情地享受美食、生活，不受疾病带来的的过多约束，做你想做的自己，这是我的一些观点。