ASCO遇见大咖｜IASLC主席Heather Wakelee教授谈免疫治疗在早期NSCLC中的成就与未知

一年一度的肿瘤界学术盛会——2023美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已于当地时间6月6日落下帷幕，以数千项临床研究为全球学者带来一场学术盛宴。在本次ASCO年会上，斯坦福大学癌症研究所Heather Wakelee教授报告了KEYNOTE-671试验期中分析结果，该研究同步在线发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM），引发全球学者的关注和讨论。值此会议之际，医脉通特邀Heather Wakelee教授分享免疫治疗在早期非小细胞肺癌（NSCLC）中的最新研究进展与探索方向。

免疫治疗在早期NSCLC中风云渐起

Heather Wakelee教授：鉴于免疫检查点抑制剂在转移性NSCLC中取得了重大进展，我们往往会将其引入早期疾病阶段，希望通过免疫检查点抑制剂来治愈早期NSCLC患者。最初在NSCLC术前使用单一免疫检查点抑制剂时我们观察到主要病理学缓解，而当免疫检查点抑制剂与化疗联合使用时，疗效更好。Checkmate 816研究评估了纳武利尤单抗联合化疗对比单用化疗新辅助治疗可切除IB-IIIA期NSCLC患者的疗效和安全性，并显示出显著的无事件生存（EFS）获益以及和总生存获益的趋势。与此同时，免疫辅助治疗的相关研究也取得了进展，如IMpower 010研究以及KEYNOTE-091研究均显示出显著的无病生存期（DFS）获益。需要注意的是，新辅助免疫治疗的EFS事件除复发和死亡之外，还包括任何疾病进展导致的手术无法进行。在这方面存在一些定义上的差异，但比仅疾病无复发生存的终点范围更加广泛。因此，积极的新辅助免疫治疗和术后辅助免疫治疗的临床试验结果也给了我们很大的信心。

KEYNOTE-671研究创新围手术期治疗新模式

Heather Wakelee教授：一系列NSCLC围手术期免疫治疗的临床研究正在开展，2023年ASCO年会上公布了KEYNOTE-671研究、AEGEAN研究以及NEOTORCH研究的最新数据。KEYNOTE-671研究是一项随机双盲、安慰剂对照的III期试验，旨在评估帕博利珠单抗联合铂类化疗作为新辅助疗法，并在术后帕博利珠单抗作为单药辅助治疗NSCLC患者的疗效与安全性。研究纳入了可手术切除的Ⅱ、ⅢA、ⅢB期（N2期）NSCLC患者，这些患者在入组之前被外科医生认为适合进行手术切除。患者以1:1比例随机分配接受帕博利珠单抗或安慰剂新辅助治疗，两组均联用4个周期以顺铂为基础的化疗，随后进行手术；再接受帕博利珠单抗或安慰剂辅助治疗。该研究的双重主要终点是首次中期分析时的EFS和总生存（OS）。该研究达到了EFS的主要终点，进展、复发或死亡的风险比为0.58，具有极高的统计学意义。OS具有明显获益趋势，但发生的事件不足以达到显著性边界。因此尚无法断言。在主要病理缓解（MPR）和完全病理缓解（pCR）方面，MPR率为30%，pCR率为18%。所有这些结果都显著优于仅进行新辅助化疗时的预期。

安全性方面，无论我们针对癌症进行何种治疗，都存在毒副作用的风险。对于免疫检查点抑制剂而言，我们所面临的毒副作用风险是自身免疫毒副作用。因此可能会出现皮疹、内分泌疾病以及其他少见但可能对许多器官产生显著影响的不良事件。当我们审视新辅助免疫治疗试验时，我们发现，这些毒副作用的发生率并不高于晚期阶段的发生率，但我们仍然必须始终注意患者的风险获益比。在KEYNOTE-671研究中，EFS的风险比达到了极为显著的0.58，。我们确实看到了手术、化疗和免疫检查点抑制剂的毒副作用，这是与任何患者进行沟通时的重要内容，然而我认为这项试验和其他围手术期试验所带来的净获益是非常明确的。

围手术期免疫治疗大有可为

Heather Wakelee教授：这些研究提示我们，围手术期治疗对许多患者来说是一个很好的选择。然而，对于免疫治疗无效的患者，我们需要检测驱动基因突变，以期能够识别出EGFR突变、ALK阳性等患者，针对EGFR突变的患者，我们还有其他选择，如奥希替尼辅助治疗。在做出这些决策之前，我们还需要寻找那些有较高免疫毒副反应风险的患者，以及需要权衡哪些患者应立即进行手术。对于I期和一些II期患者来说，应立即进行手术，而III期患者则应该首先接受明确的放疗和化疗，然后再进行免疫治疗，而不是手术治疗，这也是一个非常重要的差异。对于未来需要手术治疗的患者来说，围手术期免疫治疗十分重要，早期引入免疫治疗更有可能引发良好的免疫反应，并且联合化疗时具有加成的效果。

此外，新辅助免疫治疗+手术后是否需要辅助免疫治疗既往没有明确的数据。在2023年ASCO大会上，我们看到黑色素瘤的相关研究显示，对于未获得明显疗效的患者似乎从术后免疫治疗中获益最大。这意味着III期NSCLC患者手术是有意义的，我们需要采取新辅助免疫联合化疗，对于其中大多数患者来说，还需要额外的辅助治疗。但我们需要进一步探索哪些生物标志物可以帮助我们筛选不需要额外辅助治疗的患者，以及哪些患者确实需要辅助治疗。这是其中一方面，另一方面是一些患者直接进行了手术，我们需要决策哪些患者需要辅助治疗。因此，仍然有许多问题有待回答，目前尚无有效的生物标志物或方法来筛选真正获益的患者。

以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂改变了无驱动基因突变NSCLC患者的生存，我们积累了强有力的数据，但这远远不够。新一代免疫检查点抑制剂款款而来，疗效如何？最佳的联合策略是什么？最佳的治疗时机是什么？何时停止治疗？哪些患者真正获益？等等问题接踵而至，仍需你我携手探索。