CGOG2023 | 李健教授：从ASCO最新进展看结直肠癌免疫治疗发展方向

2023年6月7日~11日，北京消化肿瘤国际高峰论坛暨中国胃肠肿瘤临床研究协作组(CGOG) 2023年年会在北京及线上举行。本次大会以“创新、凝聚、奋进”为主题，立足消化系统肿瘤精准诊疗与转化研究，聚焦最新研究进展与方向，汇集临床实践难点与热点。值此会议召开之际，医脉通特邀北京大学肿瘤医院李健教授分享结直肠癌领域近期前沿进展。

医脉通：今年ASCO会议中胃肠肿瘤领域迎来众多新进展，能否为我们分享其中您比较感兴趣的研究？

李健教授：在转移性结直肠癌（mCRC）中，微卫星稳定型（MSS）患者占绝大多数，这也是我们关注的重点。在今年ASCO会议上，Ⅱ期随机AtezoTRIBE研究更新了37个月的随访数据和总生存（OS）结果。AtezoTRIBE研究旨在探索FOLFOXIRI+贝伐珠单抗+阿替利珠单抗在mCRC患者中的疗效，以期通过化疗能够诱导更多抗原释放，联合免疫治疗进一步提高疗效。2021年ESMO会议上公布的数据显示，将阿替利珠单抗添加到FOLFOXIRI+贝伐珠单抗方案中能延长mCRC患者的无进展生存期（PFS从11.5个月提高至13.1个月，HR 0.69，P=0.012）。2023年ASCO会议上公布的数据显示，在意向治疗（ITT）人群中PFS与既往数据相似（HR 0.71，P=0.015），OS具有延长的趋势（33.0个月 vs 27.2个月， HR=0.81，p=0.136）。这也提示我们，获益人群的筛选至关重要。因为大肠癌已经成为我国仅次于肺癌的第二高发恶性肿瘤，在总体人群基数较大的情况下，能够从该联合方案中获益的人数仍然可观。AtezoTRIBE研究通过免疫评分筛选可能从免疫联合方案中获益的错配修复完整（pMMR）患者，研究显示，与免疫评分较低的患者相比，免疫评分较高的患者OS获益更多。通过既往开展的众多mCRC免疫治疗临床试验我们发现，老年患者、右半结肠癌患者、RAS基因野生型患者以及淋巴结转移和肺转移患者，免疫治疗疗效相对更好。未来我们希望逐渐缩小“包围圈”，最终找到能够从免疫治疗中获益的人群，这也是需要大家继续努力的方向。

此外，纳武利尤单抗联合化疗在晚期不可切除的胃及食管胃结合部（G/GEJ）癌的一线治疗中显示出了生存获益，那么这一方案能否用于可切除G/GEJ癌术后辅助治疗，对此我们也极为关注。2023年ASCO会议上公布了ATTRACTION-5研究的数据，该研究旨在评估病理学Ⅲ期的G/GEJ癌症患者接受D2或者更大范围的胃切除术后使用纳武利尤单抗联合化疗辅助治疗的疗效与安全性。很遗憾ATTRACTION-5研究未能取得成功，任何一个失败的结果对于临床医生来说其实都是一个打击，这也给我们提出了一个新的问题，即术后无瘤的患者肿瘤微环境中的免疫原性较差，更多的是游离肿瘤细胞，这种情况下免疫治疗能否起效？既往抗血管生成药物在肠癌辅助治疗中的研究同样以失败告终，主要是由于游离肿瘤细胞无法为抗血管生成药物提供有利的微环境，免疫治疗是否同样如此，仍有待进一步研究。但在其他实体瘤中免疫辅助治疗取得了一定的突破，这也让我们更加期待在高度微卫星不稳定型（MSI-H）mCRC患者中免疫辅助治疗的研究结果。

医脉通：免疫治疗在胃肠肿瘤中方兴未艾，生物标志物的探索一直是免疫治疗的研究热点，您认为哪些生物标志物可能改变胃肠道肿瘤免疫治疗的临床实践？

李健教授：任何一个新药的出现，伴随而来的探索方向主要有两方面，一是寻找疗效预测的生物标志物（biomarker），二是探索耐药机制。进入免疫治疗时代以来，biomarker的探寻一直是重中之重，但时至今日我们发现，完美的单个biomarker可能并不存在。原因在于不同的瘤种免疫微环境差异较大，导致了治疗应答的差异。例如MSI-H型结直肠癌存在一个活跃的免疫微环境，针对其中免疫耐药的患者通过筛查发现了与免疫原发耐药相关的基因，但在其他瘤种中这些基因可能与免疫耐药无关，因此biomarker的精准筛选仍然存在很多困难。多种biomarker的综合评估可能是免疫治疗未来的研究方向，依据biomarker构建评估模型有望为免疫治疗实现精准导航，目前我们正在进行相关工作，希望未来能有数据跟大家分享。