千锤百炼，智慧出海，FRESCO-2研究荣登《柳叶刀》主刊（IF：202.7）

2018年，凭借FRESCO研究的出色表现，中国原研抗血管生成小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）呋喹替尼获批用于中国晚期结直肠癌（CRC）患者三线治疗。日前，聚焦美国、日本以及欧洲等国家地区CRC治疗的FRESCO-2研究荣登《柳叶刀》杂志，闪耀世界，为全球CRC治疗带来全新思考。为此，医脉通特邀浙江大学附属邵逸夫医院潘宏铭教授解读备受瞩目的FRESCO-2研究，并畅谈当前中国及全球转移性结直肠癌（mCRC）诊疗现状及未来发展。

重温经典，FRESCO研究奠定呋喹替尼中国mCRC三线标准治疗地位

结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率居高不下，晚期患者五年生存率不足20%。为了改善患者的生存时间，临床试验的探索十分必要。2018年，《美国医学会杂志》（JAMA）全文刊发了FRESCO研究结果。作为FRESCO研究的PI之一，潘宏铭教授指出，他所在的机构参与了FRESCO研究，并成功纳入了大量患者。FRESCO研究是一项在中国展开的多中心、随机对照Ⅲ期临床试验，共纳入416例至少二线标准治疗失败的mCRC患者，研究呋喹替尼对于曾接受至少二线治疗失败且未接受VEGFR靶向治疗的转移性结直肠癌患者的疗效与安全性。最终，该研究达到预设终点，研究中呋喹替尼组患者的中位OS为9.3个月，较安慰剂组6.57个月显著延长2.7个月（P＜0.001），降低死亡风险35%（HR=0.65）。呋喹替尼组患者的中位PFS为3.71个月，较安慰剂组的1.84个月显著延长约1.9个月（P＜0.001），降低疾病进展风险74%（HR=0.26）；疾病控制率（DCR）（62.2% vs. 12.3%）和客观缓解率（ORR）（4.7% vs.0%）也明显高于对照组¹。

FRESCO研究奠定了呋喹替尼在中国mCRC三线标准治疗地位。基于FRESCO研究的亮眼数据，呋喹替尼于2019年顺利纳入《中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南》²，成为晚期结直肠癌患者三线治疗的标准方案，得到1A类证据Ⅰ级推荐并延续至今。

闪耀国际，FRESCO-2研究厚积薄发，未来惠及全球CRC患者

FRESCO-2是一项在美国、欧洲、日本和澳大利亚进行的随机、双盲、安慰剂对照III期研究，纳入14个国家150个医疗研究中心691例患者，旨在评估呋喹替尼用于难治性晚期mCRC患者三线治疗的疗效与安全性。主要研究终点为OS，关键次要终点为PFS，其他研究终点还包括ORR、DCR。研究结果显示，呋喹替尼组患者中位OS达到7.4个月，相较安慰剂组的4.8个月显著延长患者OS达2.6个月（HR=0.662, 95%CI: 0.549~0.800; P<0.001），降低死亡风险34%；呋喹替尼组患者中位PFS达到3.7个月，相较安慰剂组的1.8个月显著延长患者PFS达1.9个月（HR=0.321, 95%CI: 0.267~0.386; P<0.001），降低疾病进展风险68%；呋喹替尼治疗组患者DCR为55.5%，显著高于对照组的16.1%；此外，在几乎所有的预设亚组中，呋喹替尼均能为患者带来OS和PFS获益。同时，呋喹替尼治疗的安全性和耐受性良好，≥3级不良事件发生率为62.7%，安慰剂组为50.4%，两组间患者不良反应发生率相近，且严重不良反应大多由于肿瘤疾病本身而非治疗药物导致，整体不良反应可控可管理³。

FRESCO-2是FRESCO研究在海外的复刻版本，也是呋喹替尼迈向国际化的重要一步。在严格的入组条件基础上，FRESCO-2研究仍在mOS、mPFS、ORR、DCR等方面为患者带来了与FRESCO研究数据十分接近的获益，再次证明了呋喹替尼在晚期mCRC三线治疗的作用和地位。也显示了呋喹替尼对于全球不同地域、不同人种CRC患者的一致性疗效，体现了呋喹替尼研究数据质量可靠，结果可重现。

积极探索，个体化治疗，实现mCRC患者更优获益

随着肿瘤治疗进入个体化精准治疗时代，在临床工作中，应根据晚期肠癌患者的个体差异，制定个性化的诊疗方案。晚期mCRC患者经过一线、二线治疗后，体能储备和耐受性都有所降低。因此在进行三线治疗时，不仅要考虑药物的有效性和安全性，还需要考虑患者的生活质量、治疗便利性和可及性等因素。对于三线的药物选择，可遵循《CSCO结直肠癌诊疗指南》进行推荐（药物包括呋喹替尼、瑞戈非尼、TAS-102等）。纵观肠癌的治疗，持续抗血管生成治疗有助于CRC患者的全程管理。即使在一、二线抗血管生成治疗失败后，三线继续选择选择小分子抗血管生成药物，患者仍能继续获益。

目前晚期肠癌治疗以单药治疗为主，为进一步改善晚期结直肠癌患者的生存获益，提升治疗疗效，联合治疗是值得探索的方向。其中，联合免疫治疗是一种可行的方案，目前免疫治疗在MSI-H/dMMR型（微卫星高度不稳定/错配基因修复缺陷）mCRC患者中显示出优异的疗效，但对于MSS/pMMR型（微卫星稳定/错配基因修复完整）mCRC患者，免疫治疗几乎没有获益，还需进行进一步的靶向+免疫联合探索。另外，VEGFR-TKI的抗血管生成治疗现阶段用药仍停留在三线治疗，未来，该类药物是否有望“战线前移”至二线甚至一线，也值得深入探索。此外，还应针对特定的分子靶点开展相关的新药研究，预测TKI药物的疗效与风险，并开展更多关于药物耐药机制的研究，进一步逆转或延迟耐药。

总结

FRESCO-2研究成果荣登《柳叶刀》主刊，再次证明了呋喹替尼在mCRC患者中疗效确切，安全可靠。FRESCO-2研究取得了与FRESCO研究结果一致性的获益，也进一步夯实了呋喹替尼国内三线标准治疗地位，并为全球CRC治疗提供了指导性证据。期待未来呋喹替尼探索步履不停，能够继续取得突破性成果，惠及更多mCRC患者。