EHA2023大咖谈 | 李剑教授：AL型淀粉样变诊治与预后研究进展速递

第28届欧洲血液学年会（EHA）已于2023年6月8日-11日在德国法兰克福顺利举行！本次EHA会议公布了多项临床上较为关注的AL型淀粉样变诊治与预后预测相关研究的最新数据，今日特邀北京协和医院李剑教授进行精彩解读，以飨读者！

EHA亮点

AL型淀粉样变预后预测相关新进展

【P910】使用Mayo 2012分期与欧洲改良的Mayo 2004分期系统对接受相同治疗的AL型淀粉样变患者进行结局预测——Mayo 2012分期不足以区分出最晚期患者¹

该研究旨在通过Mayo 2012（I-IV）分期与欧洲改良的Mayo2004（I-IIIb）分期对前线接受以硼替佐米为基础的方案治疗的AL型淀粉样变患者进行预后评估，并分析其基线、6个月和12个月的6分钟步行时间（6MWT）变化情况。纳入了2012-2017年间在英国国家淀粉样变中心参加前瞻性观察研究的799例AL型淀粉样变患者，中位年龄为66岁。

研究显示，整体人群的中位OS为74m，Mayo 2012分期中 III期与IV期患者的中位OS无显著差异（27m vs. 20m，P=0.18），但Mayo 2004分期的IIIa期与IIIb期患者之间中位OS存在显著差异（32m vs. 7m，P<0.0001）（图1）。

基线时的中位6MWT为362m。在任何时间点，心脏分期越晚，6MWT越短（P<0.0001）。6个月时所有的Mayo分期和不同血液学缓解情况的患者中位6MWT均缩短28m。12个月时，只有Mayo IV期和欧洲改良的Mayo IIIb期中达到CR的患者获得了6MWT的明显改善，而IIIa期患者改善仍不明显。多变量分析显示，6个月或12个月时6MWT较基线改善>44m是独立预后预测因素。

图1. Mayo 2012分期与欧洲改良分期下不同患者的OS和6MWT变化情况

研究结果表明：在心脏危险度分层方面，欧洲修订的Mayo 2004分期优于Mayo 2012分期，Mayo 2012 IV期不足以区分出最严重的心脏淀粉样变患者。虽然6MWT改善是预后的独立因素，但所选择的心脏分期系统及分期状态对6MWT的预后价值有着重要影响。

EHA亮点

AL型淀粉样变治疗相关新进展

【S204】一项II期研究：CAEL-101联合CyBorD治疗AL型淀粉样变患者18个月的结果——CAEL-101耐受性良好，停止抗浆细胞治疗后仍有持续器官获益²

本研究旨在分析CAEL-101治疗AL型淀粉样变患者18个月的安全性、耐受性和生物标志物数据。根据研究者的决定使用CAEL-101+CyBorD±达雷妥尤单抗（DARA）进行治疗。除安全性评估外，还通过N末端B型钠尿肽前体（NT-pro BNP）随时间的变化评估心脏缓解情况。

研究共纳入了25例既往接受过治疗或初治的Mayo 2004分期I-IIIa期的AL型淀粉样变患者，平均年龄65.2岁，72%为男性，I、II和IIIa期患者分别占8%、76%和16%，88%的患者伴有心脏受累，80%的患者既往接受过抗浆细胞治疗。CAEL-101治疗18个月后，5例（23%）患者获得了心脏缓解，11例（50%）患者心脏稳定，1例（5%）患者心脏恶化（图2）。

图2. 随时间变化的心脏缓解情况

安全性方面，所有患者（100%）均观察到治疗期间出现的不良事件（TEAEs）, 6例患者 （24%）出现了 CAEL-101治疗相关的TEAEs，15例患者（60%）发生≥1个3级以上TEAEs。目前入组的患者均已接受了≥18个月的治疗，总体来讲CAEL-101耐受性良好，未出现器官毒性，大多数TEAEs为轻至中度。停止抗浆细胞治疗后仍有持续器官获益。目前CAEL-101联合标准抗浆细胞治疗方案用于初始治疗Mayo IIIa期和IIIb期AL型淀粉样变患者的III期研究已于2020年启动，希望后续的研究结果可以为心脏受累的AL型淀粉样变患者提供新的治疗选择³。

新型治疗药物的出现显著改善了AL型淀粉样变患者的生存预后，然而临床治疗中除了清除器官中淀粉样沉积，以DARA为基础的抗浆细胞治疗仍为当前重要的治疗方法。ANDROMEDA研究证实了D-VCd方案可显著改善AL型淀粉样变患者的生存结局⁴。总体人群延长随访时间至25.8个月后，D-VCd组血液学CR率逐渐加深，且显著优于VCd组（59.5% vs. 19.2%, P<0.0001）；且中位随访18个月时D-VCd组和VCd组患者的心脏缓解率分别为53%和24%、肾脏缓解率分别为58%和26%（图3）。

图3. ANDROMEDA研究D-VCd组和VCd组的疗效评估（CR率、心脏缓解率与肾脏缓解率）

此外亚洲患者的亚组分析结果也与总体人群一致⁵，中位随访11.4个月后，D-VCd组较VCd组显著提高患者的血液学CR率（58.6% vs. 9.7% , P<0.0001）和心脏缓解率（46.7% vs. 4.8% , P=0.0036）；D-VCd可显著延长主要器官恶化无进展生存期（MOD-PFS，NE vs. 13.5m , HR 0.21）。然而该项研究并未纳入IIIb期心脏受累的患者，这部分患者预后更差，亟待临床突破。2022年ASH上公布的协和医院李剑教授团队开展的DVd治疗Mayo IIIa和IIIb期心脏受累的新诊断AL型淀粉样变患者的II期研究⁶，丰富了Mayo IIIb期AL患者临床治疗的循证医学证据。研究入组了40例患者，中位年龄59岁，延长随访时间至9个月后，患者的血液学缓解逐渐加深，治疗3个月的ORR为82.5%，其中CR率为45%；6个月心脏缓解率达38.2%；总体人群6个月OS率为77%（IIIa期、IIIb期患者分别为90%和65%，图4），且安全性可控。该项研究证实，DVd联合方案在晚期心脏受累的AL型淀粉样变患者中具有良好的安全性和疗效。随着治疗时间延长，患者血液学缓解及器官缓解比例均进一步提高。为IIIa尤其是IIIb期AL型淀粉样变患者提供了新的治疗选择。截止目前该项研究已完成最终结果的分析，期待研究数据的发布。

图4. IIIa期与IIIb期AL型淀粉样变患者OS

李剑教授点评

AL型淀粉样变是由单克隆免疫球蛋白轻链错误折叠形成淀粉样蛋白，沉积于组织器官，造成组织结构破坏、器官功能障碍并进行性进展的疾病，主要与克隆性浆细胞异常增殖有关。目前AL型淀粉样变的早期诊断、预后评估及临床治疗仍面临着诸多难题。

本次EHA会议中的一项研究通过比较Mayo 2012分期和欧洲改良分期系统在同一AL型淀粉样变患者队列中的预后价值发现¹，Mayo 2012分期并不能对晚期疾病患者进行充分分层，欧洲改良的Mayo 2004分期要优于Mayo 2012分期。同时，目前在临床研究中被广泛使用的6MWT可能并非是评价心脏功能的良好手段，其改善程度非常依赖于所采用的心脏分期系统，值得在未来临床研究终点选择方面进一步关注。

近年来，随着新药的出现，AL型淀粉样变患者的生存与预后获得了显著改善。本次EHA会议中评估CAEL-101在AL型淀粉样变患者中的有效性与安全性^2-3，观察到CAEL-101的耐受性良好，无明显器官毒性。也特别期待目前开展的CAEL-101治疗Mayo IIIa/IIIb期患者的III期研究结果。此外，既往ANDROMEDA研究结果已证实^4-5，无论是全球还是亚洲人群，应用基于DARA的D-VCd方案治疗均可使AL型淀粉样变患者实现早期缓解，进一步提高缓解深度、改善生活质量，从而延长患者的长期生存；但该研究未纳入严重心脏受累的IIIb期患者。我们中心开展的DVd方案治疗Mayo 2004 IIIa/IIIb期AL型淀粉样变患者的临床研究结果表明⁶，DVd可提高IIIa/IIIb期患者的缓解深度，延长生存，IIIb期患者6个月OS率达到65%，明显改善了晚期AL型淀粉样变患者的生存获益，目前研究已完成最终数据的分析，研究结果即将发布。

目前基于DARA的联合方案已被国内外多个权威指南推荐用于AL型淀粉样变患者的治疗。2023年5月，达雷妥尤单抗皮下注射剂（DARA SC）已于国内正式获批，用于治疗新诊断原发性AL型淀粉样变患者。DARA SC将让AL型淀粉样变的临床治疗更加便利，适用人群更为广泛，安全性也得到进一步提升！期待未来，DARA以及其他新型药物的发展能使AL型淀粉样变患者获得更优的疗效和安全性，尤其是为心脏等器官受累严重的AL型淀粉样变患者带来更显著的生存获益！

李剑 教授

北京协和医院血液内科主任医师、博士生导师、副主任

中华医学会血液学分会委员

北京医师协会血液科医师分会副会长

北京医学会血液学分会委员

中华医学会血液学分会白血病学组委员

中华医学会血液学分会浆细胞学组委员

中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会委员

中华血液学杂志编委

Approved Data：2023/6/17 CRC Number：EM-134162

本文仅用于医学、科学交流，可能涉及尚未在中国获批的产品和适应症

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