ENDO2023 | 「慢性甲状腺眼病」喜迎新药！替妥木单抗的疗效与安全性评估

甲状腺相关性眼病（TED）以眼眶周围和后眼眶脂肪浸润为特征，常导致严重的眼球突出和复视，并可能长期持续。既往临床研究证实，胰岛素样生长因子-1受体抑制剂——替妥木单抗（Teprotumumab）在短期TED病史（6-13个月）和活动期（临床活动评分[CAS]≥4）的患者中，可改善预后、复视、炎症和生活质量。但其在慢性/非活动性/低CAS的TED患者中的有效性和安全性尚缺乏证据。

2023年6月15日至18日，国际内分泌领域重要学术会议「2023年美国内分泌学会年会（ENDO）」于美国芝加哥隆重召开。会上，有学者分享了题为《一项评估替妥木单抗治疗慢性（非活动性/低CAS）甲状腺眼病患者的疗效和安全性的随机、四盲、安慰剂对照、多中心试验》的研究报告。

这是“评估替妥木单抗在慢性/非活动性/低CAS的TED患者中的应用”的首个随机安慰剂对照试验。研究结果显示，替妥木单抗在用于长期甲状腺眼病治疗的临床研究中达到减少眼球突出的终点，相比安慰剂，替妥木单抗可减少62%患者的突眼症状。

「慢性甲状腺眼病」迎来新药！替妥木单抗的疗效与安全性评估

该研究（NCT04583735）在美国的11个中心进行。主要纳入标准为年龄≥18岁，TED持续时间≥2年但<10年，双眼CAS≤1，突眼度较基线或正常人群≥3mm，或过去一年未出现突眼、复视进展或炎症症状。患者必须是甲状腺功能正常或轻度甲状腺功能减退/亢进，并且在试验期间不需要手术干预，既往未接受过替妥木单抗治疗，或在筛选前3周内未接受过糖皮质激素治疗。受试者按2：1随机分组，每3周接受共8次的替妥木单抗输注（第一次输注为10mg/kg，其余7次20mg/kg）或安慰剂。

主要终点是在第24周与安慰剂相比突眼度（mm）较基线的变化。次要研究终点包括在第24周的突眼度改善率（改善≥2mm）、复视改善率（Bahn-Gorman评分中复视改善≥1级，0-3）和Graves眼病改善-生活质量评价（GO-QoL）以及不良事件（AE）。

62例患者完成随机入组，其中80.6%为女性，平均（SD）年龄48.7（14.94）岁。白人占54.8%，黑人或非裔美国人占24.2%，亚洲人占12.9%。TED持续时间为5.2+-1.77年。87.1%患者无吸烟史。基线时，突眼度为24.4+-2.94mm，CAS为0.4+-0.49。双眼复视27.4%，平均复视评分2分。平均总体GO-QoL评分为63.9。

研究结果显示：

➤在意向治疗分析中，相比安慰剂组，替妥木单抗组受试者的平均眼突明显更小（平均减少：2.41 mm vs. 0.92 mm；P=0.0004）。

➤与安慰剂组相比，替妥木单抗组患者眼突减少≥2mm的比例也更大（62% vs. 25%；P=0.0134）。

表1 研究数据

总之，本项研究显示，替妥木单抗显著降低了甲状腺眼病患者的眼球突出症状，无论他们的疾病活动评分或疾病病程如何。基于此，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准替妥木单抗用于治疗甲状腺眼病（TED），无论患者的病程以及疾病活动水平如何。

替妥木单抗相关不良反应与处理建议

替妥木单抗最常见的不良反应（发生率≥5%且高于安慰剂）有肌肉痉挛、恶心、脱发、腹泻、疲劳、高血糖、听力障碍、味觉障碍、头痛、皮肤干燥、体重下降和月经失调。其他还包括：

1.输液反应

据报道，接受替妥木单抗治疗的患者中约有4%出现输液反应，严重程度通常为轻度或中度。症状可能包括短暂的血压升高、心动过速、呼吸困难、头痛和肌肉疼痛。

➤处理建议：对于输液反应高风险患者，考虑在用药前服用抗组胺药、退烧药或皮质类固醇，和/或以较慢的输液速度进行后续输液。

2.炎症性肠病恶化

若患者先前存在炎症性肠病（IBD），替妥木单抗可能会导致IBD恶化，临床应予以监测。

➤处理建议：如果怀疑IBD恶化，考虑停用替妥木单抗。

3.高血糖

接受替妥木单抗治疗的患者可能会出现血糖升高或高血糖。在临床试验中，10%的患者（其中三分之二已有糖尿病或糖耐量受损）出现高血糖。

➤处理建议：在输注前应评估患者的血糖升高和高血糖症状，并在治疗期间继续监测。如有必要，应使用血糖控制药物控制高血糖事件。确保患者在接受治疗之前和期间得到适当的血糖控制。

撰文：董冰子 青岛大学附属医院

校审：田字格

董冰子

青岛大学附属医院内分泌科，医学博士，博士后，副主任医师。毕业于日本国立德岛大学留学（日本文部省奖学金留学生），近年来发表包括Nature Communications、Aging Dis、JBMR等TOP期刊在内的高水平论文16篇，参编及主译著作5部，承担国家级课题2项，担任山东省医学会骨质疏松和骨矿盐疾病专科分会委员，青岛医学会骨质疏松及骨矿盐疾病专科分会委员兼秘书。从事内分泌代谢病相关的临床、教学及科研工作，在骨质疏松和代谢性骨病、垂体-性腺疾病以及内分泌罕见病的诊治上积累了临床经验。

参考资料：

[1]https://ir.horizontherapeutics.com/news-releases/news-release-details/horizon-therapeutics-plc-announces-fda-approval-update

[2]https://ir.horizontherapeutics.com/news-releases/news-release-details/horizon-therapeutics-plc-announces-fda-approval-update