2023 ASCO 热点解读——乳咖相聚，畅谈 CDK4/6抑制剂研究新突破

全球瞩目的肿瘤领域年度盛会——美国肿瘤学会（ASCO）年会已于当地时间2023年6月2日至6月6日在芝加哥盛大召开，全球顶级学者齐聚一堂，众多乳腺癌前沿进展惊艳亮相，其中激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌领域的研究探索硕果累累。基于此，医脉通邀请到中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授担任主持，并特邀台湾大学医学院卢彦伸教授、加拿大皇家医学院院士唐守清教授、河南省肿瘤医院闫敏教授作为讨论嘉宾，聚焦HR+/HER2-乳腺癌治疗重要进展，从CDK4/6抑制剂治疗等重要方向深入解读最新研究前沿，探讨未来发展趋势，寻求乳腺癌的治愈之路。

刘强教授：

针对CDK4/6抑制剂的应用，本次ASCO上我们听到很多非常有启发的国际化观点。卢彦伸教授发起的亚洲乳腺癌协作组（ABCCG）主要聚焦亚洲人群，请卢教授首先为我们分析一下，与欧美相比，亚洲人群HR+乳腺癌的发病特点与诊疗现状如何？您认为目前CDK4/6抑制剂对亚洲HR+/HER2-乳腺癌患者具有怎样的治疗价值？

卢彦伸教授：

医学教科书中提到绝经前乳腺癌患者的雌激素受体（ER）阳性率稍低，但针对亚洲女性乳癌的研究发现并非如此。事实上，亚洲女性乳癌绝经前女性ER阳性率较高，大部分患者为ER+/HER2-乳腺癌。另外，由于西方国家大部分研究主要聚焦于绝经后患者，这就使得绝经前患者往往只能参考绝经后乳腺癌患者的研究结果用药。所以，对于绝经前患者的治疗方案，身为亚洲的医疗人员和研究团队，我们有着更多的责任针对绝经前患者的治疗方案进行更多的相关研究。

相较而言，年轻女性乳腺癌恶性程度高、患者预后更差。但亚洲女性对于雌激素治疗的效果较好，所以在CDK4/6抑制剂的助力之下，内分泌治疗的疗效得以提高。因此，亚洲人群应用CDK4/6抑制剂的获益相对更多。当然，目前我们仍在努力开展相关研究，以验证内分泌联合CDK4/6抑制剂治疗在绝经前亚洲患者中的疗效。

刘强教授：

本次ASCO大会上，在早期辅助HR+/HER2-乳腺癌领域中，CDK4/6抑制剂的Ⅲ期NATALEE和Monarch E试验也分别更新了主要终点和年龄亚组数据，Oral的讨论环节中也抛出了不少值得深入探讨的话题。各位教授对CDK4/6抑制剂布局早期乳腺癌治疗有何看法？临床上CDK4/6抑制剂的早期辅助治疗策略和应用人群应该如何选择？

唐守清教授：

在早期HR+/HER2-乳腺癌中，MonarchE研究入组的患者为高危复发风险患者，需满足≥4个腋窝淋巴结阳性或1-3个腋窝淋巴结阳性、且至少满足肿瘤体积≥5 cm、组织学分级3级、Ki67≥20%其中之一¹。但实际临床中具有高危复发风险的患者较少，因此能够入组的患者数量较少。相对而言，NATALEE研究针对的人群更广，其入组人群还包括伴高危因素的淋巴结阴性患者²，这是该研究的第一大亮点。NATALEE研究的第二大亮点在于用药剂量方面的改善。既往PALLAS研究缘何失败？其中一大原因就在于很多患者无法耐受大剂量药物治疗，因此选择中途退出。我们希望患者能够坚持CDK4/6抑制剂治疗达3年，从而降低复发风险、延长生存，所以NATALEE研究将瑞波西利剂量由600mg降为400mg，旨在提高患者耐受性和用药依从性，并维持疗效。

卢彦伸教授：

早期辅助治疗的目的在于预防患者肿瘤复发转移。不同于化疗只有在高增殖活性的肿瘤中显著有效，而内分泌治疗在大部分HR+人群中都可产生获益，并且获益风险比不论是在高增活性的肿瘤或是低增活性的肿瘤都相同，那么对于CDK4/6抑制剂而言，其疗效更类似化疗还是内分泌治疗？MonarchE研究正式回答了这个问题：不论Ki67小于20%还是大于20%，CDK4/6抑制剂均可相同比例的增强内分泌治疗的疗效。当然MonarchE研究入组患者条件比较苛刻，相对而言NATALEE研究的入组人群更宽松，而且研究结果也再次证实：CDK4/6抑制剂无疑是加强版的内分泌治疗。也期待瑞波西利在临床中可以帮到更多早期患者降低复发风险。

闫敏教授：

既往针对CDK4/6抑制剂哌柏西利和阿贝西利的两项研究——PALLAS研究和MonarchE研究结果是矛盾的^1,3。很多学者认为PALLAS研究取得阴性结果的主要原因在于其纳入了一部分低危复发风险的患者，这使得大家认为CDK4/6抑制剂获益人群仅限于高危复发风险的患者，低危患者并不能从CDK4/6抑制剂治疗中获益。然而，此次NATALEE研究结果显示，除了高危复发风险的患者，淋巴结阴性患者亦能够从CDK4/6抑制剂治疗中获益。换言之，CDK4/6抑制剂治疗的获益人群扩大了。总之，该研究使得更多患者被覆盖到内分泌联合CDK4/6抑制剂的辅助治疗阶段中，让更多早期患者延缓复发转移，甚至达到治愈，是一件非常可喜的事情。

刘强教授：

从不同地区乳腺癌人群的差异来看，欧美患者年龄偏大，组织学分级G3或Ki67高表达患者的比例少，而亚洲女性患者年轻化，G3或Ki67高表达的患者比例更高。再从NATALEE研究的结果来看，中位随访27.7个月时，Ⅱ期(相对中危）人群，安慰剂组约有6.3%的复发事件发生 。对此，是否所有符合条件的Ⅱ期患者都需要在早期使用CDK4/6抑制剂？我们如何定义高危复发风险？哪些患者需要联合CDK4/6抑制剂治疗？

唐守清教授：

如何定义高危复发风险人群是十分关键的问题。MonarchE对于高危人群的定义比较严苛，而NATALEE研究无疑降低了“高危标准”。但是这些标准都是“人为”的，所以我们必须寻找CDK4/6抑制剂获益的优势人群。目前尚无预测CDK4/6抑制剂疗效的生物标志物金标准，我们需要对一些潜在的靶点，如EGFR、mTOR、AKT等展开进一步的研究探索。

刘强教授：

您在临床工作中，是否会对基本符合条件的Ⅱ期乳腺癌患者在早期使用CDK4/6抑制剂？

卢彦伸教授：

在临床中，我们会和这类患者进行详细沟通，帮助他们计算出减少复发的几率，然后与患者分享治疗可减少复发、死亡风险的具体数据，让患者本人来做决定。此外，患者接受内分泌联合CDK4/6抑制剂的治疗时间较长，所以治疗费用及安全性也是判定是否值得使用该治疗方案的因素，但是由于CDK4/6抑制剂安全可控，目前为止尚无长期治疗不良事件的报道，所以我们一般会将治疗选择权交给患者。

刘强教授：

本次大会中，卢教授作为主要研究者发起的RIGHT choice研究更新了HR+/HER2-晚期患者不同年龄亚组数据。您能否为我们分享一下RIGHT choice研究数据，以及本项研究结果对目前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的临床治疗策略带来哪些影响和启示？

卢彦伸教授：

今年RIGHT choice研究更新了年龄分层的亚组分析数据4。我们将入组患者分为了40岁以上和40岁以下人群。结果显示，40岁以上患者中位无进展生存期（PFS）获益相对较好，化疗组PFS可达16个月，但在40岁以下的人群中，化疗组PFS仅为10个月⁴。因此，相对而言40岁以下人群更高危，预后更差，这与我们既往临床实践中的印象一致。令人惊讶的是，研究证实40岁以下患者接受瑞波西利联合内分泌治疗比化疗有更显著的疗效优势，疾病进展风险降低62%。总而言之，基于RIGHT choice研究亚组分析数据，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在大部分情况下可以取代化疗，即使是高危的年轻女性，也可从CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗中获益。当然，今后我们还要针对高危年轻患者进行更多的探索，为此类患者带来更多治疗获益。

刘强教授：

闫敏教授，您在乳腺癌脑转移诊疗方面具有丰富的临床实践和科研经验，能否请您分享一下HR+乳腺癌脑转移患者的治疗和管理策略？

闫敏教授：

各种乳腺癌亚型的脑转移发生率不同，HER2+、三阴性乳腺癌脑转移发生率相对较高，而且发生时间较早。比较而言，HR+乳腺癌脑转移发生率较低，发生时间较晚，当内分泌治疗不够充分时，比如既往缺乏CDK4/6抑制剂进行辅助治疗，甚至复发转移后也不能尽早使用CDK4/6抑制剂的情况下，HR+乳腺癌的脑转移发生时间更早。目前，随着CDK4/6抑制剂的问世，包括使用时机逐渐提前，比如MonarchE研究、NATALEE研究是用于早期HR+患者，在这种情况下患者脑转移的发生的时间会更晚。尽管目前有一些临床研究结果显示CDK4/6抑制剂对脑转移患者有一定有效果，但是直到目前为止，针对HR+/HER2-乳腺癌脑转移患者，所有的指南仍然是推荐以局部治疗为主，现阶段还缺乏药物治疗活动性脑转移的研究数据。

刘强教授：

经过我们前面的探讨，最后能否请三位教授再一起谈谈未来CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-在乳腺癌中有哪些有价值的研究方向？

唐守清教授：

实际上，目前CDK4/6抑制剂的应用才是一个开始，还有很多研究方向和使用问题值得探索。第一，除了用于辅助治疗，是否能用于新辅助治疗？HR+乳腺癌患者首选新辅助内分泌治疗时是否可以联合CDK4/6抑制剂？第二，是否每个人都必须要服用两至三年？能不能减短使用时间？第三，NATALEE研究为CDK4/6抑制剂的剂量下调提供了有益的提示，但治疗剂量是否还需要调整？此外，还需探索CDK4/6抑制剂联合其他靶向治疗，甚至免疫治疗的疗效和安全性，以及寻找降低CDK4/6抑制剂耐药的方法等。

卢彦伸教授：

在现有研究成果的基础上，未来很多患者可能在辅助治疗时就已使用CDK4/6抑制剂，所以一旦疾病出现复发进展，就需要建立一个新的治疗规范。该治疗规范还需要明确如下问题：对原发耐药性、继发耐药性的时间点如何定位、如何选择后续治疗方案、复发后是否可以再次使用CDK4/6抑制剂等。随着研究的进一步深入，相信循证医学证据将会给予我们更多的参考。因此，临床医生还需要不断学习新的知识，互相切磋，以期为患者提供更好的治疗。

闫敏教授：

目前NATALEE研究、MonarchE研究均证实CDK4/6抑制剂可用于辅助治疗阶段，但患者在辅助治疗复发转移后还会面临以下问题：是否可以使用CDK4/6抑制剂进行跨线治疗？比如既往使用过主要针对CDK4为靶点的CDK4/6抑制剂，是否可以跨线使用主要以CDK6为靶点的CDK4/6抑制剂？对于跨线治疗是否可行，我个人的观点是，不能仅用单药内分泌治疗做为对照组，而是应该分为不同的情况与更优的治疗方案（比如内分泌治疗联合mTOR抑制剂或HDAC抑制剂、BRCA突变患者的PARP抑制剂治疗、PIK3CA突变的患者内分泌治疗联合PIK3CA抑制剂治疗）进行直接比较，至少不劣于这些方案，才能确定一线治疗后，优先选择CDK4/6抑制剂跨线治疗的合理性。

小结

在本次芝加哥的现场会谈中，四位乳腺大咖围绕着CDK4/6抑制剂在早期、晚期HR+乳腺癌的应用展开了深入探讨。总体而言，MonarchE研究使得CDK4/6抑制剂成功进入了早期HR+/HER2-高危乳腺癌的辅助治疗；NATALEE研究则显著扩大了早期辅助治疗的适用人群；RIGHT choice研究提示，年轻女性患者的获益程度不亚于甚至更优于年老患者，CDK4/6抑制剂“老少皆宜”，可以用于任何年龄阶段。展望未来，一方面我们仍需寻找原发耐药的患者，并探寻克服耐药的策略；另一方面，还需要识别出真正高危复发风险的患者，以开展精准治疗。此外，CDK4/6抑制剂耐药后治疗也是当下的研究热点。相信随着研究的进一步探索，HR+乳腺癌患者的精准治疗之路将更加清晰。

特别鸣谢：北京诺华制药有限公司