支修益教授：民族创新，后起之秀——MET抑制剂谷美替尼不断发力

靶向治疗开启了肿瘤治疗的全新时代，继EGFR、ALK之后，间质-上皮转化因子（MET）驱动基因也逐渐走入大众视野。随着MET抑制剂的问世，肿瘤界对MET的关注推向新的高度。谷美替尼作为一款口服、高选择性小分子MET抑制剂，于2023年3月，经国家药品监督管理局正式批准用于治疗具有MET外显子14跳跃突变（MET ex14跳变）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，成为我国MET ex14跳变NSCLC治疗史上里程碑式的突破。2023年5月19日，谷美替尼全国上市会在上海、北京、广州同步举行，会议期间，医脉通特邀首都医科大学肺癌诊疗中心支修益教授为我们分享MET基因异常的类型、MET抑制剂的发展历程及其临床最新诊疗现状。

小基因，大作用：MET基因对NSCLC精准治疗意义重大

支修益教授：

MET作为一种原癌基因，其过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归密切相关。MET通路的异常激活主要包括三种类型：MET ex14跳变、MET扩增和MET蛋白过表达，其发生率和临床特征存在一定的差异。

MET ex14跳变是晚期NSCLC的驱动基因突变之一，是筛选MET抑制剂靶向治疗获益人群的重要分子标志物。在NSCLC患者中的发生率为0.9%～4.0%，通常发生于老年患者，在肺腺癌患者中的发生率（约3%）高于肺鳞癌患者（1%～2%），在肺肉瘤样癌患者中有更高的发生率（5%～32%）。

MET扩增既是NSCLC的原发驱动基因变异，也可以继发于EGFR-TKI或ALK-TKI治疗耐药后，因此，可作为晚期患者耐药后联合MET靶向治疗的潜在分子标志物。NSCLC中原发MET扩增发生比例为1%～5%。不同代EGFR-TKI耐药后出现MET扩增比例不尽相同，有数据显示：一、二代EGFR-TKI耐药后MET扩增的比例为5%～22%，三代EGFR-TKI奥希替尼耐药后MET扩增比例为7%～50%；二、三代ALK-TKI耐药后MET基因扩增的比例约为13%。

NSCLC中MET蛋白过表达的比例为13.7%～63.7%，EGFR-TKI经治的晚期NSCLC患者中MET蛋白过表达的发生率为30.4%～37.0%。MET蛋白过表达在MET抑制剂的临床治疗中具有潜在指导价值，不同患者人群的获益阈值尚需进一步研究。

出类拔萃，不负众望：谷美替尼开启MET异常NSCLC治疗新篇章

支修益教授：

谷美替尼作为中国本土企业研发的创新药，与同类型MET抑制剂相比具有全新的化学结构，对MET展现出高选择性（IC50值为0.5nM），且对其他310种激酶具有超2000倍（IC50＞1000nM）的选择性。不仅能够有效抑制MET信号通路的激活，还能通过高效选择性地抑制c-MET驱动的肿瘤细胞增殖、转移和血管生成，在肿瘤模型中展现出优异的抗肿瘤效果。同时，谷美替尼还具有优良的药代动力学特性，在人体中药物半衰期长，稳态谷浓度高，有利于靶点的持续抑制。且具有更强的穿透血脑屏障能力，药物相互作用更少，更适用于出现脑转移、伴有基础疾病的NSCLC患者。谷美替尼的获批开启了MET ex14跳变NSCLC全线治疗的新篇章，实现了中国临床上MET抑制剂从一至多、治疗选择不断丰富的飞跃。

谷美替尼治疗MET ex14跳变NSCLC的GLORY研究疗效惊艳、安全可控：研究共入组84例患者，79例患者纳入有效性分析集，结果显示：整体的客观缓解率（ORR）为66%，其中初治患者的ORR为71%，经治患者的ORR为60%；中位缓解持续时间（mDOR）在整体患者中为8.3月，在初治和经治患者中分别为15.0月和8.2月；而且起效迅速，中位起效时间仅为1.4月，且大部分患者在第一次肿瘤评估时达到缓解。整体患者的中位无进展生存期（mPFS）为8.5月，在初治和经治患者中分别为11.7月和7.6月；整体患者的中位总生存期（mOS）达17.3月，其中初治患者尚未达到，经治患者达16.2月。基线脑转移患者达到PR的有效率高达85%，在安全性方面，谷美替尼最常见的不良反应为水肿，整体安全可控。

研究发现，MET扩增是EGFR-TKI常见的继发性耐药机制。对于这部分患者，可以采用谷美替尼与EGFR-TKI联合治疗。2022年ESMO Asia公布了一项开放性标签Ⅰb/Ⅱ期临床研究，结果显示：对于接受一代或二代EGFR-TKI治疗后进展且T790M阴性的NSCLC患者ORR为73.7%；对于接受第三代EGFR-TKI治疗后进展的患者ORR为36.4%。耐受性良好安全可控。

此外，谷美替尼在治疗MET过表达的NSCLC方面也疗效初显。ESMO Asia报道了两项关于谷美替尼治疗MET过表达的NSCLC患者的1b期汇总分析。研究纳入的患者为EGFR野生型且无METex14跳变。数据显示：总体患者的ORR为37.5%，其中初治患者和经治患者的ORR分别为41.7%和35.0%。在总体32例患者中，mDOR为8.3月，mPFS为6.9月，mOS为16.2月。

洞悉症结，精准检测：为NSCLC患者精准治疗保驾护航

支修益教授：

众所周知，基因检测是实施靶向精准治疗的前提，近年来，随着医保政策调整，患者对基因检测的支付能力有所提高，EGFR、ALK、ROS1、MET等靶点已纳入常规检测。然而，当前基因检测市场仍然较为混乱，无论是多基因检测，还是针对已有靶向药物的单靶点检测，都亟需规范。不同的检测方法有各自的优缺点，在选择检测平台时，基因检测的技术、时效、灵敏度，包括针对治疗以后的疗效评估这些指标都应该作为临床考量的因素。因此，建议患者在进行基因检测时，应优先选择国家认可的、规范的检测平台。理论上，应尽可能选择检测时间短、敏感度高和特异性较高的检测服务平台。