2023-06-09 19:11:00来源：医脉通阅读：6次
胃癌是我国最常见的消化系统肿瘤之一，其发病例数和死亡例数在我国恶性肿瘤中分别高居第二位和第三位1，胃癌防治与诊疗之路任重而道远。近年来，临床转化、精准医疗及免疫治疗已成为胃癌治疗领域的热点，在胃癌临床研究及诊疗领域的进展可谓全面开花，既包括晚期胃癌一线、二线及以上治疗，亦涵盖了围手术期治疗中的新辅助治疗和辅助治疗，尤其是免疫治疗贯穿其中，初步搭建了胃癌治疗的新格局。值此2023年ASCO年会召开之际，医脉通特邀中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授和袁庶强教授对其亮相ASCO会议的研究成果进行深入解读，以期为胃癌诊疗发展添火加薪。
医脉通：局部晚期胃癌的治疗模式已从单一手术转变为以手术为主的多学科综合治疗，围手术期治疗的策略优化逐渐成为当前的研究热点。可否请您谈谈该项研究设计时的思路或背景？
袁庶强教授：
我国是胃癌大国，患者例数占比超过全世界胃癌的40%1-2，约80%的胃癌患者发病时即处于进展期甚至晚期3。过去，化疗、放疗及手术是进展期胃/胃食管交界处腺（GEJ）癌的主要治疗手段，2019年RESOLVE研究4证实围手术期化疗也可以作为治疗新选择，进展期胃癌患者接受术后辅助化疗或围手术期化疗后，3年无病生存期（DFS）率在60%左右，仍有40%左右患者在3年内发生疾病进展。2019年ASCO会议上，KEYNOTE-062研究冲击晚期胃癌一线治疗的阴性结果令人沮丧，尽管未达到主要终点PFS和OS，但免疫联合化疗在PD-L1 CPS≥1人群中的客观缓解率（ORR）高达48.6%5，这一成果暗示，在围手术期化疗的基础上，结合免疫疗法可能会为局部晚期胃癌患者带来更显著的临床获益。基于此，我们进行了一项前瞻性、随机、开放性II期试验，以评估在局部晚期可切除胃癌或GEJ癌患者围手术期化疗中添加PD-1单抗的有效性。随着后续免疫治疗在晚期胃癌中循证证据的不断积累，更加坚定了我们对本次临床试验的信心。
医脉通：探讨现有治疗方法的优化与改进是临床医生不断追求的目标，能否请您介绍下该研究设计及目的呢？
袁庶强教授：
本研究在中山大学肿瘤防治中心和中山大学附属第六医院两个中心开展，贴近中国临床实践。研究共招募108例ECOG体能状态评分为0-1、可切除的cT3-4aN+M0胃或GEJ癌患者，按照1:1随机分配至试验组和对照组。试验组术前给予3周期特瑞普利单抗（240mg，q3w）联合SOX（S-1，40-60 mg，每天两次，持续2周，然后休息1周，奥沙利铂130 mg/m2，第1天，每3周）或XELOX方案（卡培他滨1000 mg/m2，每天两次，持续2周，然后休息1周，奥沙利铂130 mg/m2，第1天，每3周）化疗，术后再给予5周期特瑞普利单抗联合SOX/XELOX方案化疗，随后给予特瑞普利单抗（240mg，q3w）维持治疗6个月；对照组术前给予3周期SOX/XELOX方案，术后给予5周期SOX/XELOX方案。其中，化疗方案为亚洲人群常用临床方案。该研究的主要终点为基于NCCN标准的肿瘤完全退缩/中度退缩率（TRG 0/1级）；次要终点为原发肿瘤的病理完全缓解（ypT0）、R0切除率、RFS、EFS、OS和安全性。
医脉通：在开展临床试验的过程中，您是否遇到了一些引人深思的事情或挑战？请您详细阐述这些经历及如何应对这些问题？
袁庶强教授：
首先，胃癌属于高度异质性肿瘤，生物学行为差异显著，故患者对新辅助治疗的反应也各异。在研究之初，我们曾通过分子标记物来筛选免疫治疗获益人群，但从结果来看，目前的生物标志物尚不能较好地预测疗效。其次，特瑞普利单抗的加入并未引发额外的不良事件发生，如手术并发症、死亡率等方面。最后，在研究过程中，临床医生和临床研究助理等多方团队协同合作，确保患者随访工作严密而精准地执行，从而使试验以较高质量圆满完成。其中近60%的患者完成了术后辅助治疗，约10%-20%的患者接受了维持治疗。
医脉通：作为消化道领域的重磅研究，研究入选了今年ASCO口头报告，可否请您解读下该研究结果？
袁庶强教授：
2019年10月至2022年6月期间，共纳入108名患者被使用意向治疗分析进行评估。结果显示，特瑞普利单抗联合化疗组（C+T组）患者的TRG0/1比例高于化疗组（44.4% vs 20.4%；P=0.009）；在C+T组中观察到更高的pCR率（24.1% vs 9.3% P=0.039）。此外，完成术前治疗（3个周期）的96.3%患者和完成术后治疗（>3个周期）的81.5%患者，两组之间无显著差异。在C+T组中观察到更高比例的降期（ypT0-2：46.3% vs 22.2% [P=0.002]；ypstage0-1：38.9% vs 16.7% [P=0.024]）。在安全性方面，C+T组和化疗组的术后并发症的发生率为11.8% vs 13.5%、死亡率为1.9% vs 0%，治疗相关3-4级不良事件（27.8%vs 25.9%）在两组之间类似。因此，围手术期特瑞普利单抗联合化疗可明显改善病理退缩率，可能是局部晚期可切除胃癌或GEJ癌的潜在选择。
医脉通：徐瑞华教授带领的团队在消化道领域不断超越突破，多项研究成果荣登国际舞台，能否请您阐述下该研究有何重要临床意义？
徐瑞华教授：
正如袁庶强教授所述，该II期围手术期研究的亮点在于为进一步提升患者的TRG疗效引入了免疫治疗，并圆满达成了预定目标，TRG及pCR率均翻倍。因研究的创新性，ASCO委员会特别选择了此研究作为口头报告，彰显其较强的科学性与引领力，这一显著成果对临床治疗具有深远意义。
袁庶强教授：
该II期研究显著提高了局部晚期胃癌患者的pCR率，期待未来PFS、OS等数据给人带来惊喜，同时该阳性结果激励我们更深入探索III期研究，以期改变未来局部晚期胃癌围手术期治疗格局和临床实践。
医脉通：您认为本次研究对未来围手术期治疗起到哪些推动作用？对接下来的研究有何启发？
徐瑞华教授：
免疫治疗联合化疗在晚期胃癌一线治疗中已陆续取得阳性结果，而在新辅助或围手术期治疗方面，免疫治疗相关研究屈指可数。该研究以前瞻性的设计，客观准确地反映出免疫治疗与常规化疗方案的协同效应。尽管为II期研究，但其结果对当前尚无明确的围手术期III期研究的设计提供了指导和有力的科学支持，在未来新辅助和围手术期个体化治疗中，特瑞普利单抗可成为一种治疗选择。
袁庶强教授：
随着免疫治疗联合其他治疗方法的协同作用机制不断呈现，免疫联合化疗、免疫联合靶向治疗以及双免治疗用于围手术期治疗等临床试验在逐步开展，进展期胃癌治疗迎来新的曙光。
医脉通：您觉得本次研究是否会影响未来临床指南更新和临床实践？
徐瑞华教授：
相比过去标准的围手术期治疗方案，虽然本研究的证据不如III期研究，但当面对局部晚期、切除困难的患者时，该方案的价值尤为突出，可作为理想选择。未来EFS、OS等疗效指标的更新发布将更加证实这一结论。因此，我认为，该研究的科学性和引领性使其具有改变临床实践的潜力。我们期待关键性III期研究的开展，同时也期望临床指南能否纳入此类研究，即使不列为强烈推荐，也能告知临床医师这一治疗选择，并将其早日应用于临床实践。