哮喘评估的敏感指标——FeNO临床应用的要点汇总

导读：这项检查你们医院开展了吗？

支气管哮喘是多种炎症细胞和细胞因子参与的气道慢性炎症性疾病，对潜在气道炎症的识别和治疗是有效管理哮喘的关键。目前公认的哮喘诊断包括症状、体征、支气管舒张试验、支气管激发试验等，但这些都不能直接反应气道炎症程度。诱导痰细胞分类学检查虽然可以反应炎症程度，但耗时且较昂贵。支气管肺泡灌洗、支气管镜下黏膜活检等属于侵入性检查，且需要专业技术人员操作，部分患者不能耐受，难以作为临床常规技术广泛开展。

部分呼出气一氧化氮，简称：呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）与嗜酸粒细胞气道炎症相关，可以直接反映气道炎症状态，是近年来一项检测气道炎症的新兴项目。FeNO检查是纤维支气管镜检查或诱导痰检测的替代工具，也是协助气道炎症性疾病诊断、监测以及预测治疗反应安全有效的工具。

NO的产生机制：2型炎症的产物

FeNO通常来源于呼吸道上皮细胞，气道与血管内皮间质细胞在NO合酶(NOS)作用下，精氨酸氧化脱氨基产生内源性NO。在T2高哮喘中，白细胞介素（IL）-13上调诱导型NO合酶，导致NO产生增加并加重2型炎症，并导致气道重塑和狭窄（图1）。

图1.NO的产生机制：炎症细胞因子IL-13、IL-1-β和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）在组织损伤时上调，并诱导诱导型一氧化氮合酶（iNOS）基因的表达，导致NO持久释放

FeNO的测量及影响因素

人的整个气道都会合成一氧化氮NO，但是整个呼吸道内NO的分布也是不均匀的，正常人上呼吸道和鼻窦的NO浓度是下呼吸道的10倍以上，因此临床一般通过检测下呼吸道的NO来反应气道炎症程度。

美国胸科学会/欧洲呼吸学会(American Thoracic Society Guideline/European Respiratory Society，ATS/ERS)指南建议，FeNO测量的标准呼气流速为50mL/s。测量FeNO时，NO的水平随流速而变化，因此保持恒定的呼气流速非常关键：呼气流速过快则气道壁扩散的NO量减少，导致FeNO水平降低；而较慢的呼气流速则使FeNO的水平升高。FeNO测量时受试者取坐位，呼气至残留体积，用嘴包紧过滤器吸气至总肺容量，然后立即呼气，以抵御标准反压力，关闭软腭，并以50mL/s的恒定流速持续10s，FeNO测量完成。

生理情况下，FeNO随年龄增长而增加，食物中的亚硝酸盐可使FeNO增高。饮酒、主动吸烟以及肺功能检查、运动、痰诱导可引起FeNO短暂性降低。病理情况下，FeNO增加见于气道感染、过敏性鼻炎、过敏性疾病、重度细颗粒物环境污染、慢性阻塞性肺疾病、慢性阻塞性肺疾病急性发作、放射性肺炎。FeNO减少见于囊性纤维化、原发性纤毛运动障碍、肺动脉高压、支气管痉挛、鼻窦炎及鼻息肉。FeNO临床意义的判断需要结合临床综合考虑。

为确保FeNO测定的准确性，排除外界干扰是关键。检测前1h避免饮酒、咖啡、巧克力、富含氮的食物(如香肠、动物内脏、莴苣和菠菜)，避免剧烈运动、吸烟及使用支气管扩张剂。如果同时需要进行肺功能测定，应在FeNO测定后进行。

某些哮喘患者可能受使FeNO值降低的因素影响，从而易造成漏诊。故临床医师在阅读FeNO测定结果时必须考虑患者的具体情况。详见表1。

表1.FeNO值的影响因素

FeNO的正常参考值和临床意义

2011年ATS临床应用指南推荐FeNO用于初诊患者未经糖皮质激素治疗前的鉴别诊断，用于复诊患者的用药指导。成人低于25×10^-9、儿童低于20×10^-9的FeNO值预示无嗜酸性炎症或激素应答。推荐成人高于50×10^-9、儿童高于35×10^-9的FeNO值预示存在嗜酸性炎症，如果患者有症状预示存在激素应答。中国健康儿童及成人的FeNO值较国外报道偏高，24×10^-9及30×10^-9可作为中国健康儿童和成人FeNO的正常界限值，但应根据影响因素不同，考虑年龄、性别及地区等因素的影响。

表2.FeNO测量在疑似或诊断哮喘患者管理中的建议临床决策作用汇总

FeNO预测吸入激素治疗的反应性

FeNO是糖皮质激素治疗反应的良好预测因子：FeNO值＞30ppb时，患者对糖皮质激素升级治疗可能有反应；成人FeNO＜25ppb（儿童＜20ppb）时，患者对糖皮质激素升级治疗则可能无反应；FeNO＞50ppb（儿童＞35ppb）时，治疗后FeNO较基线下降20%以上，提示ICS敏感。据此，临床医师可以依据动态观察患者FeNO值来预测激素治疗效果，避免过度使用糖皮质激素。

FeNO指导哮喘用药管理

FeNO也有助于指导ICS的剂量调减。在接受ICS且FeNO水平低于50ppb的患者中，逐渐减少剂量不会导致病情加重。然而，在FeNO≥50ppb的患者中降低剂量会导致病情加重。一般来说，对于已经开始接受ICS的患者，高FeNO并不一定意味着能从ICS中获益，但低FeNO表明增加ICS剂量效果不佳（图2）。

图2.接受ICS治疗的哮喘患者监测FeNO水平对后续治疗的指导作用

POWELL等研究应用FeNO水平联合哮喘症状（哮喘控制问卷，ACQ）的方法指导妊娠期哮喘患者的治疗方案调整，具体方法为：依据患者的FeNO水平调整ICS的剂量：当FeNO＞29ppb时上调ICS剂量，当FeNO＜16ppb时则下调ICS剂量；使用ACQ问卷调整长效β2受体激动剂的剂量，具体调整策略见表3、4所示。结果发现，FeNO组急性加重率、新生儿住院率及ICS使用量均低于对照组，同时FeNO组生活质量改善亦高于对照组。

表3.基于FeNO和ACQ结果调整哮喘治疗药物剂量的策略

表4.药物治疗方案调整级别

FeNO预测哮喘急性发作风险

在预测哮喘急性加重方面，FeNO升高早于哮喘症状的出现，FeNO监测可使病情加重的风险降低40%-50%，在临床上对哮喘特别是重症哮喘(如脆性哮喘等)的提前防御具有重大意义，不仅能很大程度减少患者痛苦，降低病死率，而且能减少急性发作的治疗费用。

当FeNO＞22ppb时，提示哮喘有复发的可能；若FeNO＞49ppb，表示已经复发。基线FeNO＞45ppb的患者每年的病情恶化率是FeNO较低患者的近6倍。在接受ICS治疗期间，FeNO值较低的患者随后病情恶化的风险较低。

FeNO与外周血嗜酸性粒细胞增多症相结合可更准确地预测哮喘加重的风险。与嗜酸性粒细胞计数≥0.3×109/L、FeNO≥25ppb或更高的患者更容易出现病情恶化。

结语

FeNO作为一项简便的2型炎症评价指标，在辅助哮喘诊断与鉴别诊断、预测ICS治疗反应性、判断ICS治疗的依从性、指导治疗方案调整以及评估疾病控制水平、预测哮喘急性发作等方面显示出独特的优势。

然而，FeNO作为单一的诊断手段证据尚不充分。2020 年美国国家哮喘教育和预防项目哮喘指南提出，在根据病史、体格检查和通气功能测定仍无法确诊时，或患者无法配合完成通气功能检查时，FeNO是良好的辅助诊断手段。结合比较典型的临床表现，并排除影响 FeNO 的其他因素的干扰，在缺乏支气管舒张试验和激发试验的情况下，显著的FeNO升高可以作为哮喘诊断的标准，至少应不低于NICE 指南推荐的截断值，即40 ppb。

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