2023EHA中国之声丨鲍立教授谈MM移植后维持治疗：中国真实世界双药维持“折戟”？来那度胺单药维持历久弥坚

2023年6月8-11日，第28届欧洲血液学会年会（EHA）于德国法兰克福盛大召开。作为欧洲血液学领域规模最大的国际盛会，EHA会议汇集了血液学最新研究成果和突破性临床进展。

会上发表了一项“新诊断多发性骨髓瘤患者自体造血干细胞移植后进行伊沙佐米（I）、来那度胺（R）、以及IR双药维持治疗的中国多中心、真实世界研究”（Abstract: P959），带来了立足于本土、更加夯实的真实世界循证依据，医脉通诚邀北京积水潭医院鲍立教授对本研究进行精彩解读。

医脉通：即使新药频出，ASCT仍是NDMM患者重要的治疗手段。当前，诱导治疗＋移植±巩固＋维持治疗已成为目前适合移植NDMM的标准治疗模式，能否请您先谈谈维持治疗这一阶段在MM中的临床价值，以及中国维持治疗的现状？

鲍立 教授

即使单抗、双抗等新药频出，自体造血干细胞移植（ASCT）在临床中的地位仍然非常稳固，我们通常建议患者在移植后进行维持治疗，旨在延长缓解持续时间，并延迟或避免疾病复发^[1]，来那度胺维持治疗的生存获益也得到CALGB100104、IFM2005-02、GEMIMA、Myeloma IX等诸多研究的广泛验证。

总体来说，ASCT后启动维持治疗的时间间隔、治疗周期较为明确，大多数中国新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者在移植后均会接受维持治疗。对于老年患者来说，维持治疗同样重要，但是国内关于“维持治疗”和“持续治疗”二者的概念有些模糊，目前国外的临床试验已经开始设计1年、18个周期甚至更长时间的持续治疗，随后根据微小残留病（MRD）的情况进行维持治疗。

医脉通：据悉，您及团队开展的“NDMM患者ASCT后进行伊沙佐米（I）、来那度胺（R）、以及IR维持治疗的中国多中心、真实世界研究”的初步结果已在今年EHA年会上公布（Abstract: P959），请您介绍一下开展这项研究的背景、目的和基本情况。

鲍立 教授

NCCN多发性骨髓瘤（2023.V3）、2021年EHA/ESMO多发性骨髓瘤临床实践指南均推荐高危细胞遗传学患者使用蛋白酶体抑制剂联合来那度胺进行维持治疗。鉴于口服的便利性，伊沙佐米替代硼替佐米可能更便于开展维持治疗。

然而，目前将伊沙佐米联合来那度胺作为维持治疗（特别是在高危患者中）的优势还不确定，因此我们希望在真实世界中了解IR的价值。因此，我们在中国8家医院开展了一项多中心回顾性研究，在2014年4月至2022年12月共招募了152例患者，中位随访时间为30个月,ASCT后分别接受I-MT（n=33）、R-MT（n=83）、IR-MT（n=36），直至疾病进展。

由于该研究是一项回顾性研究，医生在临床决策时一般将高危细胞遗传学患者予以I单药或IR双药维持，I组、R组和IR组高危人群比例分别为48.5%、25.3%和47.2%。该研究的主要终点是客观缓解率（ORR）和MRD。次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性分析。

医脉通：这项研究很好地补充了来那度胺在中国TE NDMM患者中应用的经验，请您对该研究的主要结果做出解读。

鲍立 教授

这个研究结果出来以后也是比较令人惊艳的，研究共54例MM高风险患者，98例标准风险患者*，整体来看，高风险患者的中位PFS为59.0个月，与标准风险组的51.7个月相当（P=0.489），维持治疗缩小了高风险和标准风险患者之间的生存差异。该研究对三组高风险患者进行的进一步PFS分析显示，I组、R组、IR组三组中位PFS分别为49.7个月、未达到和59.0个月，三组间无统计学差异（P=0.846，图1）^[2]。

*至少有以下一项被定义为高风险：t(4;14)、del(17/17p)、t(14;16)、t(14;20)、gain(1q)，无细胞遗传学异常的定义为标准风险

图1 三组高风险患者的中位PFS

从三组生存情况分别来看，I组、R组和IR组的中位OS均未达到，中位PFS分别为44.9月、58.1个月和59.0个月，三组之间没有统计学差异（图2），可能源于在入组时三组间的细胞遗传学风险不同所致。

图2 三组中位OS和PFS

值得鼓舞的是，三组维持治疗CR率均有进一步的提升，维持治疗前，I组、R组和IR组的完全缓解（CR）率分别为75%、68%和60%，维持治疗后分别进一步提高至77%、72%和63%。但是I单药维持未能进一步提升MRD阴性率，IR组较R单药组也未能显著提高MRD阴性率：I组、R组和IR组维持治疗前分别为83%、66%和50%，在维持治疗后分别为79%、75%和67%（图3）。

图3 维持治疗前后的MRD阴性率

这项真实世界的研究结果似乎与国外研究一致，同时进一步佐证了NCCN指南的推荐^[3]：将来那度胺单药维持治疗放在了首选治疗推荐（1类），伊沙佐米维持治疗置于其他推荐（2B类），未对IR联合治疗进行推荐。

在安全性方面，三组均具有良好的耐受性，在维持治疗期间I组、R组和IR组的不良反应（AEs）没有统计学差异。常见AEs包括I组的胃肠疾病（4/8）、L组的皮疹（7/17）和IR组的周围神经病变（3/6），其中I组胃肠道疾病可能因AE减量，从每周1次减量成两周1次，一定程度会对疗效产生影响。

医脉通：如您所说，该研究同时对不同风险分层患者进行了进一步的生存分析，能否请您结合近期维持治疗的进展谈谈来那度胺单药维持治疗对于高危MM人群的临床价值？

鲍立 教授

近期发表在BLOOD杂志上的一篇文章3期Myeloma XI研究分析了来那度胺维持治疗对于不同遗传学MM患者的价值[4]，该研究是唯一一项在大量患者开展的ASCT后来那度胺维持vs观察的遗传学扩展分析，共纳入的556例患者，对t（4；14）、t（14；16）、t（14；20）、del（1p）、gain（1q）和del（17p）进行分析。所有患者中17%为double-hit（≥2个风险标志物）、32%single-hit（1个风险标志物）和51%的无风险标志物患者。

从结果可以看出，single-hit MM从来那度胺维持治疗中的PFS益处最多，特别是仅del（1p）、del（17p）和t（4；14）患者，与观察组相比，维持治疗进展或死亡风险分别降低了约40倍、10倍和7倍。并且，与观察结果相比，PFS这一益处转化为该组患者的至第二次进展时间（PFS2）和OS获益：Len维持组较观察组显著延长中位PFS（57.3个月 vs 10.9个月，P＜0.0001），PFS2（P=0.0002）、OS(P=0.032)，见图4。

图4 single-hit del(1p), del(17p), or t(4;14).的生存结果

Double-hit MM患者虽然在临床中比例较少，但是其结局往往更差，在Double-hit MM患者中，与观察组仅10.6个月的PFS相比，来那度胺维持组虽然能显著延长中位PFS至22.5个月（HR 0.55；95%CI，0.34-0.90；P = .02），但是其疗效仍待进一步提高。

医脉通：从延长患者生存的角度而言，维持治疗的有效性非常明确。您认为MM维持治疗当前存在哪些困境和挑战？

鲍立 教授

当前维持治疗的主要困境在于临床中对于维持治疗终点的判定。MRD是MM重要的预后标志物，目前领域学者已经开展了诸多以MRD阴性作为终点的临床试验，对于标危、中危患者、single-hit的患者，持续3年MRD阴性缓解的患者停止维持治疗是有价值的；但是对于double-hit的患者，即使MRD阴性缓解3年，疾病复发率仍然很高。因此，对于这部分患者现在的挑战是MRD持续多久可以停药。

此外，在中国国情下，很多基层医院无法进行MRD检测，此时维持治疗2年还是3年尚无定论。我中心常规在移植前对患者进行骨穿，移植后的3个月、1年进行MRD检测，随后每年进行1次；判定患者能否停止维持治疗的主要依据是MRD检测、患者细胞遗传学风险、以及循环浆细胞等检查结果等。MRD阴性（10-5）2年以上、初诊无循环浆细胞、无髓外病变的标危患者可以停止维持治疗；对于高危或者具有髓外病变的患者，MRD阴性2年后仍会建议患者按照原维持治疗方案或转为单药维持治疗，停药时间有待进一步探索。

鲍立 教授

北京积水潭医院血液科主任、主任医师

北京围手术期医学研究会血液专业委员会主任委员

中国医药教育协会转化医学专业委员会主任委员

中国医药教育协会骨髓瘤分会副主任委员

中华中医药学会血液病分会委员会常务委员

中国女医师协会临床肿瘤学专业委员会常务委员

中国医药教育协会血液学专业委员会委员

中国医药教育协会淋巴疾病和淋巴肿瘤专业委员会委员

中国老年肿瘤学会淋巴血液专业委员会委员

北京市科委医疗卫生领域专家库成员