最新综述 | 抗磷脂综合征的靶向治疗进展如何？中国学者总结近期成果

抗磷脂综合征（APS）是一种系统性自身免疫性疾病，以反复血管性血栓事件、复发性自然流产、血小板减少等为主要临床表现，伴有抗磷脂抗体谱（aPLs）持续中、高滴度阳性。抗凝治疗是APS的主要治疗方法，然而，20%-30%的产科APS和30%以上的血栓性APS病例中，抗凝治疗是失败的。因此，除了抗凝药物之外，还需要新的治疗方法。

近年来，随着对APS发病机制的理解逐渐加深，人们不断在探索新的靶向治疗方法。目前，部分生物制剂（例如利妥昔单抗和依库珠单抗）已被推荐用于难治性灾难性APS。近日，北京大学人民医院风湿免疫科学者及其合作者在期刊Front Immunol.（影响因子8.786）上发表综述，总结APS发病机制的最新进展，并探讨APS的靶向治疗的潜力，包括依库珠单抗、利妥昔单抗、贝利尤单抗、达雷妥尤单抗、奥妥珠单抗和TNF-α抑制剂等。

发病机制提示治疗靶点

APS的发病机制为生物制剂的应用提供了支持。由B细胞产生的抗磷脂抗体结合内皮细胞表面的免疫原性β2糖蛋白I（β2GPI）。这导致各种靶细胞激活，包括补体细胞、血小板、单核细胞（分泌TNF-α的巨噬细胞）和中性粒细胞（释放中性粒细胞胞外陷阱[NETosis]）。此外，还上调丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和核因子κB（NF-kB）通路，最终导致血栓形成。针对这一过程中涉及的各种因素，目前已开发了几种生物制剂（图1）。

图1 PS发病机制及生物制剂治疗概述

靶向治疗研究进展

目前，多种靶向治疗在APS中显示治疗潜力。正在临床试验中进行研究的药物包括补体5抑制剂（依库珠单抗）、Ⅰ型抗CD20单克隆抗体（利妥昔单抗）和Ⅱ型抗CD20单克隆抗体（奥妥珠单抗）等（表1）。

表1 有治疗APS潜力的生物制剂总结

利妥昔单抗

利妥昔单抗是一种特异性靶向B细胞上CD20的单克隆抗体。其在APS中的应用是基于B细胞在该病发病机制中的关键作用。目前，利妥昔单抗被推荐用于血小板减少症、溶血性贫血或有其他aPL介导的血液学和微血栓表现或非标准表现的患者，以及标准治疗下难治性CAPS、难治性产科APS和儿科CAPS的替代选择。

通常情况下，由于长期疗效或不良反应的不确定性以及花费问题，不推荐利妥昔单抗作为CAPS的一线治疗。

奥妥珠单抗

奥妥珠单抗是一种Ⅱ型抗CD20单克隆抗体，可能诱导更有效的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）。既往研究表明，在体外全血检测中，即使存在过量的B细胞活化因子（BAFF），奥妥珠单抗在诱导B细胞耗竭方面较利妥昔单抗更有效。在难治性APS患者中，其作为利妥昔单抗的替代选择显示出前景，然而仍需要更大规模的临床试验和更多的数据来证实它的潜在不良反应。并且目前尚不清楚奥妥珠单抗对妊娠或受孕的影响。

贝利尤单抗

贝利尤单抗是一种BAFF/Blys抑制剂，研究发现，其是aPL阳性患者，或具有血栓形成高风险的原发性APS的潜在治疗方法。此外，贝利尤单抗已被证明可显著改善对糖皮质激素和利妥昔单抗无应答的APS患者的血小板减少症。有限的证据表明贝利尤单抗不致畸，但现有证据还不足以完全明确它可用于妊娠人群；因此，应在围妊娠期停用贝利尤单抗。目前，如果无其他更合适的药物，贝利尤单抗可被视为妊娠期、重症、孕产妇患者的一种治疗选择。

依库珠单抗

CAPS中存在补体级联的无限制激活。补体激活后产生的攻膜复合物（MAC）触发内皮细胞凋亡、炎症细胞因子表达、血管基底膜胶原暴露和血小板聚集。在这一过程中，依库珠单抗可以中断MAC的形成。研究表明，依库珠单抗可以改善难治性CAPS的预后，并且可能是妊娠和分娩期间APS治疗的可行选择。

达雷妥尤单抗

近年来，达雷妥尤单抗已被用于治疗自身免疫介导的疾病，包括APS、SLE和类风湿关节炎。达雷妥尤单抗在体外以剂量依赖的方式有效地用于消耗SLE和RA患者的浆细胞和浆母细胞。因此，其可能适用于对抗凝治疗和标准免疫抑制无应答的APS患者。

此外，由于研究证据有限，目前TNFα抑制剂的合理使用范围应限于难治性APS病例。

抗凝治疗仍然是APS治疗的基石，但一些生物制剂的研究引起了人们的极大关注。需要注意的是，当前生物制剂主要用于难治性APS或CAPS患者。生物制剂的“精准打击“使其成为开发个性化医疗的潜在最佳疗法之一。

参考文献：Yun Z, Duan L, Liu X, Cai Q, Li C. An update on the biologics for the treatment of antiphospholipid syndrome. Front Immunol. 2023 May 19;14:1145145. doi: 10.3389/fimmu.2023.1145145. PMID: 37275894; PMCID: PMC10237350.