2023 EHA | 刘卫平教授：以临床需求为引，海曲泊帕促进造血干细胞移植后血小板植入方案初露锋芒

自体造血干细胞移植（ASCT）是淋巴瘤患者常用的巩固疗法，但大剂量预处理方案引起的骨髓抑制（可导致血小板减少）可能严重影响患者预后。因此探索改善移植后血小板恢复的方法至关重要。海曲泊帕是一种新型口服血小板生成素受体激动剂（TPO-RA），既往研究表明海曲泊帕可促进血小板植入并减少异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后的血小板输注，但该药在ASCT领域的研究数据非常有限。

摘要号：P1287

近期，北京大学肿瘤医院刘卫平教授作为通讯作者在2023年欧洲血液学年会（EHA）上发表了一项有关海曲泊帕促进淋巴瘤患者ASCT后血小板植入的前瞻性、单臂II期临床研究结果^[1]，为该领域提供了宝贵经验。基于此，医脉通特邀刘卫平教授接受采访，解读该研究结果及其对相关领域带来的意义。

现状不容乐观，移植相关血小板减少症治疗亟待创新方案破局

HSCT期间血小板减少症是HSCT常见的并发症之一，主要发生在前期预处理时和移植后两个时期^[2,3]。移植前的预处理（例如清髓预处理方案）采用的化疗药物，会对骨髓巨核细胞产生抑制作用，使外周血中血小板计数大幅度降低。一般而言，移植后1个月内巨核系重建^[3]，在造血重建之前，既往骨髓残留的血小板逐渐衰减，这将导致血小板数量逐渐减少，甚至减少至20×10⁹/L以下。移植后血小板减少病因非常复杂，按照不同研究方向可分为血小板重建不良、继发性血小板减少等。刘卫平教授指出：“在极低的血小板水平下，患者的出血风险显著增加，可能发生消化道、肝脾、颅内等重要器官的出血而丧失生命。因此，对移植期间血小板减少症的监控及处理显得尤为重要。输注血小板是提升血小板计数的常规治疗手段，但未能满足临床需求。近年来，临床工作者对TPO-RA等新型药物在移植相关血小板减少症方面的疗效和安全性进行了探索，旨在寻找更多升板选择。”

海曲泊帕助力ASCT后血小板恢复，前瞻性Ⅱ期临床研究提供扎实循证

一项前瞻性、单臂II期临床试验，计划纳入ECOG评分0-1分、造血功能正常（血红蛋白≥90 g/L）、适合接受ASCT的淋巴瘤患者。2021年8月至2022年7月，共纳入46例患者，中位年龄为50.5（15-64）岁，大多数患者（74%）接受了≤6个周期的诱导化疗。造血干细胞重输后+1天开始予以海曲泊帕5mg/d口服，连续用药7天^[1]。

结果显示，经海曲泊帕治疗后，所有患者均实现了血小板和中性粒细胞的植入。血小板植入中位时间为13.5（10-30）天，中性粒细胞植入的中位时间为11（9-34）天（见图1）。

截至2023年2月4日，所有患者均达到完全缓解（Lugano 2014标准）。ASCT后30天和50天血小板中位值分别为81.5×10⁹/L和118×10⁹/L，且分别有34例（73.9%）和45例（97.8%）患者血小板>50×10⁹/L（见图2）。

进一步亚组分析显示（见表1），非霍奇金淋巴瘤、BCNU/TT预处理方案和CD34+细胞计数>5.0×10⁶/kg与更快的血小板植入相关。此外，BCNU/TT预处理方案和CD34+细胞计数>5.0×10⁶/kg也与更快的中性粒细胞植入和更少的血小板输注相关。在安全性方面，所有不良事件均为1-2级，经评估与海曲泊帕无关。

针对该研究结果，刘卫平教授表示：“该研究中患者没有发生继发性血小板减少，总体而言，血小板恢复情况比较理想，提示 TPO-RA类药物海曲泊帕在造血重建方面有一定的作用和地位，值得深入探索。”

移植相关血小板减少症探索从未止步，新一代TPO-RA海曲泊帕初露锋芒

在移植相关血小板减少症领域，国内有学者在HSCT后血小板植入延迟、植入不良等方面开展了许多工作，如在移植后血小板延迟植入新机制方面，研究发现PI3K-AKT通路是巨噬细胞M2亚型支持巨核细胞成熟的关键通路，有望成为血小板减少症的关键治疗靶点^[4]。另外，TPO-RA药物在单倍体HSCT（haplo-HSCT）后持续血小板减少症中显示出良好疗效^[5]。

针对TPO-RA的相关进展，刘卫平教授解释道：“ TPO-RA能与TPO受体结合，激活下游信号通路，促进巨核细胞祖细胞增殖，最终使得血小板生成增加。若骨髓中巨核细胞数量较多，此时应用海曲泊帕等TPO-RA可能会有事半功倍的效果。进一步精准分层用药患者，根据骨髓增生程度以及相应的marker筛选优势人群，充分发挥TPO-RA的升板作用，是国内外学者未来应积极探索的方向。”

未来可期，海曲泊帕有望在多个疾病领域谱写华章

在改善移植相关血小板减少症方面，该研究提供了很好的借鉴意义，对于未来海曲泊帕的探索方向，刘卫平教授解答道：“本研究样本量较小，未来需要开展更大样本量的前瞻性研究或随机对照试验(RCT）来验证海曲泊帕的治疗效果。此外，海曲泊帕等TPO-RA能否与其他促血小板生成药物（例如重组人TPO、重组人白介素11）序贯或联合值得进一步探讨。”

海曲泊帕既往已获批用于原发性免疫性血小板减少症和重型再生障碍性贫血（SAA）患者的治疗，近年来在肿瘤所致血小板减少症（CTIT）领域也进行了诸多探索。刘卫平教授强调：“未来在血小板减少症领域，我们应该做更多适用于国内患者人群的研究，为中国指南、专家共识以及行业规范的制定和更新提供更高级别的循证医学证据，进而促进医疗健康良性发展，让患者从中国原研药物中得到更佳的生存获益，即‘活的更长，活的更好。”

刘卫平 教授

医学博士，主任医师

北京大学肿瘤医院移植与免疫治疗病区副主任

中国临床肿瘤学会淋巴瘤专委会青委会副主任委员

中国临床肿瘤学会自体造血干细胞移植工作组秘书长

中国人体健康科技促进会淋巴瘤专业委员会副主任委员

中国医药教育协会淋巴瘤分会常委兼秘书长

北京抗癌协会淋巴血液肿瘤专委会常委兼秘书长