热点面对面 | 老年虚弱新诊断多发性骨髓瘤诊治新视野

微课堂特别节目——“热点面对面”圆桌访谈栏目旨在为血液学专家搭建深度交流的平台，通过解读相关研究热点，传递多发性骨髓瘤（MM）治疗前沿进展与发展趋势，以期优化临床诊疗。本期特邀华中科技大学附属协和医院孙春艳教授、山东大学齐鲁医院王鲁群教授和中南大学湘雅三医院李昕教授共同探讨老年虚弱新诊断MM（NDMM）患者诊治进展。

话题1：老年NDMM患者的虚弱评估

孙春艳教授：

越来越多的新药已使不适合自体干细胞移植老年MM患者的预后显著改善。然而，与年轻患者相比，老年患者中的改善并不明显，这不仅与年龄有关，还可能与老年患者生理上的衰老相关。衰老的特征是生理储备的逐渐丧失导致器官功能受损，其表型是虚弱。药物在虚弱患者中可能比在非虚弱患者中引起更多的不良事件，有时会导致治疗中断，对患者结局产生负面影响。由于年龄相近的老年MM患者之间存在异质性，临床上需要识别出虚弱患者，但目前关于MM虚弱评估标准尚未达成共识。2015年国际骨髓瘤工作组（IMWG）首次提出了GA评分，此后各国相继发表了各自的虛弱评分系统，如德国R-MCI、美国Mayo风险评分和法国简化虚弱评分等。2017-2019年间，我国21家中心共同开展了一项关于NDMM虚弱评估的临床研究，能否请王教授谈一谈？

王鲁群教授

这项研究旨在探讨在真实世界和多中心环境中对老年NDMM患者实施老年综合评分（CGA）的可行性¹。研究发现，即使是通过IMWG GA评分评估为“fit”的患者，仍有营养不良和抑郁风险，而这两项指标与患者总生存（OS）密切相关，研究证明了在老年NDMM患者中应用CGA评分的必要性。

IMWG GA评分²根据患者年龄、Charlson合并症指数、日常自理能力（ADL）以及使用日常生活工具能力（IADL）将患者分为三组（表1），识别出的虚弱患者OS和无进展生存（PFS）可能更差，3-4级非血液学毒性发生率和停药率更高。最近一项系统性综述³显示，IMWG GA评分是临床试验中最常用的虚弱评分工具，占比达41.8%，其次是IFM简化虚弱评分，占比39.5%。

表1 IMWG GA评分

孙春艳教授

IMWG GA评分体系目前被较为广泛应用，但除了体能状态差和合并症较多外，老年人群还有一些其他特征，使他们更容易患病和产生治疗相关毒性，即营养不良、抑郁和认知功能受损的风险更高，而IMWG GA评分体系中没有包含这些方面，CGA评分可能对此有更好的补充。通过我们的研究发现，CGA评分在真实世界中是可行的，能够帮助临床医生为患者制定更综合和协调的护理计划，未来可能具有一定应用价值。但在繁忙的临床工作环境中，这些评分系统的常规应用可能受到时间的限制，例如ADL/IADL包含了14个问题，能否请李教授结合您中心的经验谈一谈？

李昕教授

湘雅三医院在评估患者虚弱状况时会采用多个评分系统，并进行动态评估。例如，在诊断时会根据IMWG GA评分选择初始诱导方案，由于患者虚弱状况可能随治疗发生变化，因此在完成4个疗程诱导后，会再次使用GA评分重新评估，同时参考造血干细胞移植合并症指数（HCT-CI），只有评估为“fit”的患者才会考虑自体移植。

国际上也在探索一些更为简化的虚弱评估方法，如FIRST研究和MAIA研究虚弱亚组分析均采用了IFM简化虚弱评分（表2），其依据的年龄、合并症和ECOG PS评分均为临床常规获得。此外，握力、4米步速等易于获取的生命体征数据对老年MM患者也有预后价值。

表2 IFM简化虚弱评分

话题2：老年虚弱NDMM患者治疗进展

孙春艳教授

尽管虚弱指标越来越多地被纳入MM临床试验，但由于不同虚弱评估系统对虚弱的定义和分类存在差异，虚弱患者比例及虚弱状态对患者结局的影响仍然存在异质性。更全面和完善的虚弱评估标准对于优化老年患者群体的管理至关重要，有助于更准确地识别虚弱患者，并更好地满足患者个体化治疗需求，避免过度治疗或治疗不足。近年来老年NDMM的治疗取得了显著进展，能否请王教授谈一谈？

王鲁群教授

2000-2010年间，多项针对不适合移植老年NDMM的研究使MP方案发展为MPT和VMP方案。2010-2020年，FIRST研究使Rd持续治疗逐步取代了MPT等前期方案，ALCYONE研究又发现在VMP基础上联合达雷妥尤单抗可提高缓解和生存获益，由此取代了VMP方案。自2021年起，MAIA研究表明在Rd中加入达雷妥尤单抗可提高疗效，而后，荟萃分析显示，在不适合移植NDMM中，DRd方案是最有效的初始诱导方案之一，且在老年患者中具有良好安全性⁴。但总体而言，专门针对老年虚弱NDMM设计的临床研究较为有限。

III期研究SWOG S07775中，对于≥65岁患者，VRd组的中位PFS（34个月 vs 24个月）和OS（65个月 vs 56个月，但无统计学显著性）较Rd组有所延长。在另一项针对老年患者的II期研究⁶中，改良VRd（VRd lite）方案使中位PFS延长至41.9个月，且安全性更优，但缺乏虚弱亚组数据。

孙春艳教授

从MP到MPT/VMP，再到Rd/VRd，再到含单抗的D-VMP或DRd，治疗方案的演变将不适合移植NDMM的中位OS从3年增加到5年，再到有望达到7年（图1）。但不适合移植的NDMM患者群体仍然存在异质性，体能状态中等和虚弱患者可能因治疗而导致毒性风险增加，影响生存获益。请李教授谈一谈近期在根据虚弱评分指导老年患者治疗选择方面有哪些新进展。

图1 治疗方案演变下患者生存

李昕教授

今年4月发表在Haematologica的一项研究⁷发现，R-MCI评分有助于预测严重不良事件的发生风险，从而确定有治疗中断风险的患者。在该研究中，患者药物减量或方案调整由研究者决定，这更符合临床需求，因为不同虚弱原因会影响用药选择，例如，对于虚弱主要由肾功能不全引起的患者，使用达雷妥尤单抗治疗更易获得快速改善。

在体能状态中等的老年患者中，一项研究⁸发现，与Rd连续给药相比，Rd-R方案疗效相似，但安全性更好。Rd-R方案是在标准Rd治疗9个周期后，停用地塞米松，后续仅使用减量的10mg来那度胺单药治疗。在虚弱患者中，HOVON-143研究^9,10（n=65）显示，DId诱导治疗后缓解率为78%，中位PFS为13.8个月。

孙春艳教授

虚弱在老年MM中尤为普遍，这类患者通常对常规治疗方案的耐受性较差，更易因毒性和早期死亡而停止治疗，并对生存结局产生负面影响。新药时代，新型治疗药物在虚弱患者中的疗效和耐受性也备受关注。达雷妥尤单抗作为新型免疫疗法的重要代表，为老年虚弱MM患者提供了良好治疗选择。HOVON-143研究使用了新型药物达雷妥尤单抗联合伊沙佐米、地塞米松的策略治疗虚弱患者，值得一提的是，这项研究中纳入的虚弱患者是通过IMWG GA评分定义的，因此只要患者年龄＞80岁就会被定义为虚弱，而80岁以上老年患者之间实际上也存在异质性，在仅基于年龄＞80岁定义的虚弱患者中有相对更优结局，中位PFS达到了21.6个月⁹。在老年NDMM患者群体中，目前最长生存期的数据来自大型随机对照III期MAIA研究的DRd治疗组，整体人群的中位PFS超过了5年¹¹。请王教授分享在经典MAIA和ALCYONE研究中，达雷妥尤单抗在老年虚弱患者中的表现如何。

王鲁群教授

两项研究亚组分析结果表明，无论年龄、虚弱状态如何，联合达雷妥尤单抗均能为患者带来更深缓解和更长生存。

MAIA研究¹¹显示，在≥75岁患者中，DRd组较Rd组中位OS延长了近20个月（73.5个月 vs 54.8个月）。在虚弱亚组¹²中，DRd方案为患者带来了较Rd显著更优的PFS获益（未达到vs 30.4个月；图2），且DRd组的完全缓解或更好的缓解（≥CR）率（43.6% vs 30.8%）和微小残留病（MRD）阴性率（23.8% vs 10.1%）均有所改善。

图2 MAIA研究各虚弱亚组PFS

ALCYONE研究虚弱亚组分析¹³显示，D-VMP和VMP组中位PFS分别为32.9个月和19.5个月（图3），36个月OS率分别为71.4%和59.0%，联合达雷妥尤单抗治疗使虚弱患者死亡风险降低了34%。

图3 ALCYONE研究各虚弱亚组PFS

孙春艳教授

老年患者通常因合并症和对治疗不耐受导致结局受损。随着骨髓瘤疗法的突飞猛进，患者的虚弱评估变得更加常用。尽管目前专门针对老年虚弱患者设计的临床研究还比较有限，但从随机对照研究的老年或虚弱亚组数据中仍可以看出CD38单抗的应用显著延长了老年虚弱NDMM患者的PFS和OS。这对这部分患者非常重要，因为MM仍然是不可治愈的疾病，但大多数老年虚弱患者接受后线治疗的机会受限，更需要在一线使用最佳的治疗方案。

话题3：老年虚弱NDMM患者的临床管理

孙春艳教授

真实世界MM患者的年龄往往比临床研究中的患者更高，且更为虚弱。其临床管理中受到重点关注的话题是治疗持续时间和并发症的管理。两位教授对此有何看法？

王鲁群教授

尽管MAIA研究中DRd组较Rd组有显著PFS及OS获益，但长期使用DRd控制疾病的花费较高，临床医生会考虑有限的治疗持续时间能否带来临床获益。在2022年国际骨髓瘤学会（IMS）报告的MAIA研究事后分析¹⁴中，接受DRd治疗≥18个月的患者较＜18个月患者死亡风险降低84%，DRd组较Rd组≥CR率的改善程度在治疗≥18个月的患者中更为显著。值得一提的是，与DRd组整体人群相比，持续使用达雷妥尤单抗但停止R±d治疗似乎并未影响疗效，这部分患者预估5年PFS率和OS率分别为97.9%和100%。由此引发一项思考：在长期治疗过程中，如果老年患者出现可能导致停药的不良反应，是否可以先停用来那度胺或地塞米松，尽量继续使用达雷妥尤单抗至更大获益。

孙春艳教授

在过去40年中，地塞米松一直是MM治疗的重要组成部分，但近些年有不少研究探索了减少地塞米松的长期使用，包括体能状态中等的NDMM使用持续Rd对比Rd-R的研究，以及正在进行的达雷妥尤单抗皮下给药+来那度胺+不长期使用地塞米松的IFM 2017-03研究等。未来老年MM患者对地塞米松的使用将显著减少甚至停用。

在临床实践中，输液相关反应（IRR）是达雷妥尤单抗治疗最常见的不良事件，在输注后2天内给予口服皮质类固醇可预防延迟性IRR，还可选择使用达雷妥尤单抗+透明质酸酶的皮下给药剂型以减少IRR¹⁵。

皮疹是免疫调节剂（IMiDs）治疗最常见的非血液学副作用之一，轻至中度皮疹可使用局部皮质类固醇和/或口服抗组胺药治疗，对于严重皮疹，建议停用来那度胺并开始全身皮质类固醇治疗。静脉血栓栓塞常见于接受IMiDs和高剂量地塞米松治疗的患者，对血栓发生风险较高患者，可给予预防剂量低分子肝素或全剂量华法林，对低风险患者使用阿司匹林预防；对接受IMiDs治疗的患者，如果经过预防性用药仍发生血栓，应停用IMiDs，并使用治疗剂量低分子肝素或华法林替代阿司匹林。来那度胺可能导致腹泻，传统方法包括适当补液，必要时考虑给予生长抑素类似物。IMiDs还可能导致便秘，其在老年患者中可能尤为严重，必要时需予以干预¹⁵。

李昕教授

周围神经病变（PN）是蛋白酶体抑制剂（PI）硼替佐米治疗常见副作用，可通过定期监测PN症状、调整MM治疗方案或减低药物剂量进行预防或治疗，同时补充维生素、镁钾等，并加强四肢护理。第二代PI卡非佐米可能引起心血管毒性，在开始治疗前建议筛查患者心血管风险因素，在治疗期间定期监测患者心电和血压，每当怀疑心力衰竭时，应停止卡非佐米治疗，待心脏功能恢复后可评估重新使用，但最好减低剂量。伊沙佐米是口服PI类制剂，可能引起消化道不良反应，在治疗前可预防性使用止吐药物，在出现恶心呕吐、腹泻、便秘时应对症处理¹⁵。

此外，老年患者的治疗应关注感染并发症，在积极抗骨髓瘤、迅速控制疾病和降低肿瘤负荷的同时，需评估患者感染危险因素，并采取相应预防措施，以减少感染的发生。

话题4：老年虚弱NDMM诊治未来的展望

王鲁群教授

目前大多数据均来自于亚组分析，未来需要开展更多专门针对老年虚弱患者的临床研究。患者虚弱程度可能随治疗/疾病变化，在治疗期间动态监测患者虚弱状态有助于避免过度治疗或治疗不足。期待未来能够建立更完善的虚弱评估系统，以便准确识别虚弱患者，从而实施个体化治疗决策。

李昕教授

老年虚弱患者可能伴随免疫衰老，新药时代，传统治疗所定义的虚弱状态是否适用于新型免疫疗法仍需进一步验证。同时，老年虚弱MM的治疗仍需尝试更多新药，未来可继续探索创新疗法，以期为克服虚弱状态对患者生存预后的负面影响寻找更优方案。

总结

孙春艳教授

近年来老年虚弱NDMM患者的确受到了更多关注，但不可否认，在虚弱患者的识别和根据虚弱状态指导个体化治疗方面仍存诸多问题尚待解决，最新的探索成果发现，虚弱评分的价值可能与治疗相关，因为包括免疫疗法在内的新疗法可以进一步改善虚弱患者的临床结局。期望在未来的临床研究和实践工作中，大家能够携手共进，共同为提高老年虚弱MM患者的生存获益添砖加瓦。

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