EHA2023 | 路瑾教授、傅琤琤教授：塞利尼索联合治疗方案为RRMM患者带来临床获益

多发性骨髓瘤（MM）是最常见的血液恶性肿瘤之一，多发于老年人群。近些年，随着对MM分子生物学研究的不断深入，新药和新的治疗方法使患者的生存及预后得以改善。但MM仍是不可治愈的疾病，患者终将面临耐药、复发和难治的困境。因此，探索出能提高复发难治性MM（RRMM）患者治疗缓解率及深度、延长生存期的治疗方案至关重要。

塞利尼索作为全球首个获批上市的口服选择性核输出蛋白抑制剂，其在STORM^[1]等既往的临床研究中已显示出治疗MM的良好疗效和安全性。第28届欧洲血液学年会（EHA）已于6月8日-11日以线上+线下的方式举行，在本次会议中公布了两篇关于塞利尼索联合方案治疗RRMM的相关研究进展^[2,3]。本期特邀北京大学人民医院路瑾教授、苏州大学附属第一医院傅琤琤教授解读这两篇文献并进行点评，以飨读者。

图片来源于官网（https://library.ehaweb.org/eha/2023/eha2023congress/386707/paula.rodrguezotero.selinexor.in.combination.with.daratumumabbortezomib.and.html?f=listing%3D0%2Abrowseby%3D8%2Asortby%3D1%2Asearch%3Dp878、）

摘要号:P878

塞利尼索联合达雷妥尤单抗、硼替佐米与地塞米松治疗RRMM：Ⅱ期、多中心GEM-SELIBORDARA研究最新结果^[2]

研究背景和方法

随着MM治疗方案的不断发展，MM患者的生存率得以显著提高，但是仍有患者面临复发且对药物产生耐药性，特别是对于来那度胺的耐药。因此，亟需新的联合治疗方案以改善患者复发及耐药困境，延长患者生存。

GEM-SELIBORDARA研究是一项多中心、开放标签的II期临床研究，旨在探索塞利尼索与达雷妥尤单抗+硼替佐米+地塞米松（DVd）联合方案治疗RRMM的疗效及安全性。研究共纳入57例患者，分为两部分。第一部分（n=24）：既往接受蛋白酶体抑制剂（PI）和免疫调节剂（IMiD）治疗且对最近一次治疗耐药或双重耐药（来那度胺和PI）的≥3线治疗的患者。第二部分（n=33）：经1线治疗后出现复发或进展的患者。均接受塞利尼索联合DVd治疗，直至疾病进展。主要终点是完全缓解（CR）率。

研究结果

第一部分患者：96%患者对来那度胺产生耐药，71%患者为双重耐药。所有患者总体缓解率（ORR）为50%，CR率为12%。中位无进展生存期（mPFS）为7.0个月，中位总生存期（mOS）为28.0个月（表1）。

第二部分患者：45%患者对来那度胺产生耐药，40%患者在接受1线治疗后对来那度胺产生耐药，12%患者为双重耐药。所有患者ORR为82%，CR率为33%。mPFS为24.0个月，其中来那度胺耐药组mPFS为22.1个月，1线治疗后复发组的mPFS为27个月。mOS仍未达到（表1）。

表1 塞利尼索治疗疗效

在安全性方面，最常见的不良事件（AE）是血小板减少（70.1%; G3-4: 45%）和中性粒细胞减少（36.8%; G3-4: 29.8%）。其次是腹泻（38.6%; G3-4: 2例）和恶心（35.1%; G3-4: 5例）。

总结

GEM-SELIBORDARA Ⅱ期研究的更新结果显示：接受塞利尼索联合DVd治疗的患者在更长的随访时间内没有出现新的安全信号。该联合治疗方案对于RRMM患者疗效显著，尤其是对于早期复发或对来那度胺耐药的患者。当以达雷妥尤单抗为基础治疗时，可以考虑塞利尼索联合DVd，作为存在心血管并发症患者的替代方案。

路瑾教授点评

随着各种新药不断问世及获批，MM患者的预期寿命得到显著延长。然而，由于耐药问题，几乎所有MM患者都终将走向复发难治的困境。同时，多次复发、既往治疗累积的毒性、治疗中的疾病演变、与MM无关的新合并症的出现，使得RRMM患者的管理和后续治疗更加复杂^[4]。

塞利尼索作为一款全新作用机制的抗肿瘤小分子靶向药物，可以通过抑制肿瘤细胞的生长和扩散来减缓疾病的进展，从而提高患者的生存期和生活质量。从GEM-SELIBORDARA研究中可以看到，塞利尼索联合DVd可为RRMM患者带来显著获益，并且该治疗方案的耐受性良好，没有发现新的安全信号。塞利尼索联合DVd治疗方案为RRMM患者的治疗提供了新思路，也为这部分患者带来长期的疾病控制和新的治疗选择！

图片来源于官网（https://library.ehaweb.org/eha/2023/eha2023congress/386715/maravictoria.mateos.efficacy.survival.and.safety.of.selinexor.bortezomib.and.html?f=listing%3D0%2Abrowseby%3D8%2Asortby%3D1%2Asearch%3Dp886）

摘要号:P886

塞利尼索、硼替佐米和地塞米松（XVd）在来那度胺难治MM患者中的疗效、生存和安全性:BOSTON研究亚组数据

研究背景

来那度胺常用于新诊断MM患者的一线诱导及后续维持治疗，来那度胺耐药的MM患者，通常预后较差，需要更加有效的治疗方案。BOSTON Ⅲ期临床研究主要结果已发表在Lancet 2020：在既往1-3线治疗的RRMM患者中，与硼替佐米联合地塞米松（Vd）对照组相比，XVd联合治疗组可显著提高ORR，带来生存获益。

本次对BOSTON研究中来那度胺耐药患者进行亚组分析，旨在评估XVd对来那度胺耐药患者的疗效（包括PFS、OS）和安全性。

研究方法

研究纳入既往接受过1-3线治疗的RRMM患者随机分配到XVd组或Vd对照组。对来那度胺耐药亚组进行事后分层分析，以评估两组患者的PFS、OS、ORR和安全性。

研究结果

402例患者中106例（30.2%）属于来那度胺耐药 (XVd=53，Vd=53)。两组的中位随访时间分别为28.7个月和28.6个月。XVd组mPFS较Vd组显著延长近3个月：10.2个月 vs 7.1个月（HR:0.52, 95%CI 0.31-0.88, p=0.012）。同样，XVd组mOS较Vd组显著延长近8个月：26.7个月 vs 18.6个月（HR:0.53, 95%CI 0.30-0.95, p=0.03）。有效率方面XVd组也有一定提高，ORR分别为67.9% vs 47.2%， 非常好的部分缓解（VGPR）分别为35.8% vs 24.5%（表2）^[3]。

表2 塞利尼索治疗来那度胺耐药患者的疗效和安全性

在安全性方面， XVd组和Vd组最常见的(≥25%)治疗相关不良事件是血小板减少（71.7% vs 40.4%）、恶心（50.9% vs 11.5%）、疲劳（45.3% vs 21.1%）、腹泻（43.4% vs 19.2%）、贫血（39.6% vs 25.0%）和周围神经病变（30.2% vs 38.5%）^[3]。

总结/结论

BOSTON研究中来那度胺耐药亚组的数据显示，相比Vd对照组，XVd组在OS和PFS方面均有显著改善，且ORR和VGPR更高，提示可带来更深度缓解和生存获益。来那度胺难治亚组的安全性数据与整体研究人群中观察到的相似。与Vd组相比，XVd组显著降低47%的死亡风险，这表明来那度胺难治的RRMM患者，采用核输出蛋白抑制剂和蛋白酶体抑制剂这两种不同作用机制药物的联合方案具有优势。

傅琤琤教授点评

近年来，PIs、IMiDs和靶向药物的应用，显著提高了MM患者的总体生存。但MM仍是一类无法治愈的疾病，患者终将面临复发及耐药问题，因此亟需新的治疗方案以提高患者临床获益。

塞利尼索作为全球首个口服型选择性核输出蛋白抑制剂，已经获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于既往接受过治疗且对至少一种PI，一种IMiD以及一种抗CD38单抗难治的RRMM。此次对于BOSTON Ⅲ期研究的亚组分析结果表明，对于来那度胺难治MM患者， XVd联合治疗可以为患者带来更高的缓解率以及更持久的生存获益，有助于显著降低患者死亡风险及周围神经病变的发生率。这也意味着XVd联合疗法有望改善RRMM患者的耐药问题，提高患者的生活质量，为RRMM患者带来临床获益。

路瑾 教授

北京大学人民医院，北京大学血液病研究所

主任医师、副教授、博士生导师

主要进行多发性骨髓瘤、原发系统性淀粉样变性、淋巴瘤、细胞免疫治疗等的临床以及实验室的研究

中国医师协会血液科医师分会总干事、常委

北京医师协会血液医师分会会长

中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会副主任委员兼组织细胞疾病专业委员会副主任委员

中国老年医学会血液病学分会副会长兼多发性骨髓瘤学术委员会主任委员

中华医学会血液学分会浆细胞学组副组长

中国女医师协会血液病专业委员会多发性骨髓瘤及相关疾病专业学组副组长

中国及国际原发系统性淀粉样变性协作组成员

国际骨髓瘤工作组、亚太骨髓瘤工作组委员

国际肾脏与单克隆免疫球蛋白病研究组委员

傅琤琤 教授

苏州大学附属第一医院血液科副主任，主任医师，副教授，博士生导师

中华医学会血液分会浆细胞学组副组长

中国医师协会血液分会骨髓瘤专家委员会委员

中国抗癌协会血液肿瘤分会委员

女医师协会靶向治疗专委会委员

女医师协会多发性骨髓瘤及相关疾病专业学组副组长

江苏省抗癌学会血液肿瘤分会，江苏省医学会血液分会，江苏省研究型医院协会浆细胞疾病学组组副组长

中国医药教育协会血液学专业委员会主任常务委员

亚太骨髓瘤网成员

国际骨髓瘤协会成员