徐兵教授、林志娟教授：迎难而上，瑞基奥仑赛注射液为多线复发DLBCL患者带来临床获益
2023-06-17 19:05:00来源：医脉通阅读：7次
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）最常见的一种类型，约占NHL的30%~40%，具有病情进展迅速及高侵略性的特点[1]。初治DLBCL患者经过规范治疗后，超过50%患者最终能够治愈，但仍有约1/3患者进展为复发难治性（R/R）DLBCL，而二线化疗及自体造血干细胞移植对R/R DLBCL患者起效甚微[2]，因此亟需探寻新的治疗方案以延长R/R DLBCL患者的生存期。
厦门大学附属第一医院血液科在淋巴瘤治疗领域拥有健全的诊疗体系和经验丰富的知名专家，在疾病诊断和治疗方面已达到国内先进水平。2017年8月，厦门大学附属第一医院血液科收治了一例被诊断为DLBCL的老年患者，此例患者前期经过四线治疗后疾病全面复发，一度陷入治疗困境。经厦门大学附属第一医院徐兵教授和林志娟教授团队综合评估后，为患者选择CAR-T细胞治疗，最终患者疗效评估为CR。本期，特邀徐兵教授和林志娟教授分享DLBCL诊疗现状及此例患者治疗经过和一年后的随访结果。
徐兵教授：未来可期，CAR-T治疗为DLBCL患者带来新希望
医脉通：DLBCL作为NHL最为常见的类型，具有高度异质性，请您谈谈DLBCL的诊疗现状和治疗难点？
徐兵教授
淋巴瘤是目前发病率增长最快的三大恶性肿瘤之一，在中国每年发病人数达10万人左右，累积发病人数近40万。其中最常见的亚型是DLBCL，约占整个淋巴瘤的40%左右，是淋巴瘤领域的治疗重点。60%的DLBCL患者可通过标准免疫化疗获得治愈，但由于我国医疗卫生事业发展不平衡，DLBCL的治愈率仅为40%，远低于欧美国家的60%-70%。约40%的患者最终会面临复发、难治的困境，其中，20%对化疗敏感的年轻患者可通过自体造血干细胞移植获得治愈，而其余患者治愈率较低。因此，亟需新的治疗方案来提高DLBCL患者的治愈率。
医脉通：近年来，厦门大学附属第一医院血液科在学科建设和人才培养等方面颇有建树，请您分享一下厦门大学附属第一医院血液科的情况？
徐兵教授
厦门大学附属第一医院血液科以淋巴瘤为研究重点，专门成立了淋巴瘤诊疗中心。首先，在病理诊断上，拥有国际高水平的MDT团队。我们聘请到国际淋巴瘤领域权威病理专家参与及讨论疑难病例的诊断，从根本上提高了整个团队的诊断水平。其次，对淋巴瘤进行精准诊治。通过病理诊断，摸清肿瘤类型；通过影像学，找准肿瘤位置；结合遗传学和分子生物学，判断肿瘤的具体治疗情况。除此之外，通过血液肿瘤诊治重点实验室，监测患者免疫功能、检测患者基因突变情况等，做到精准诊断。
对于病情较轻的患者，减少化疗的次数和强度，避免给患者带来副作用及经济负担。对于复发难治性患者，主要从以下几个方面来提高对淋巴瘤患者的治疗水平：第一，在标准免疫化疗基础上联合传统老药新用，以提高药物疗效；第二，进行自体造血干细胞移植或参加我们四期临床研究，以提高患者治疗效果；第三，采取CAR-T细胞治疗难治复发DLBCL者，厦门大学附属第一医院血液科已通过CAR-T细胞治疗，使7例者获得较好疗效。第四，采用其他靶向、免疫等新型治疗方案以改善患者预后。
医脉通：您和您的团队之前完成了一例DLBCL患者的CAR-T治疗，请问您是基于何种考虑，最终选择使用CAR-T对患者治疗呢？
徐兵教授
此例患者为老年患者，前期经过多次治疗复发后，患者体能状态不佳、心脏功能不全、肺部有严重感染，无法耐受大剂量化疗和自体移植，且对靶向药物反应不佳，一度陷入治疗困境。基于此，为患者选择了瑞基奥仑赛注射液CAR-T治疗，取得了很好的疗效。并且帮助患者克服了细胞因子释放综合征（CRS），免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等不良反应。总体来说，瑞基奥仑赛注射液治疗难治复发淋巴瘤的疗效确切，安全性良好。尽管患者处于高龄、肿瘤晚期、严重肺部感染及心脏功能不全的治疗困境，但经瑞基奥仑赛注射液CAR-T治疗后，患者获得了CR。目前，患者经CAR-T治疗后已经过去一年，仍然处于持续CR状态。
医脉通：请您分享一下对CAR-T治疗的期望和展望。
徐兵教授
CAR-T治疗是免疫治疗中重要的新型治疗方法，它是将患者外周血淋巴细胞采集分析后，通过基因修饰技术将T细胞改造为CAR-T，改造后的CAR-T细胞可以精准识别并杀死肿瘤细胞，为患者带来新的治疗希望。
厦门大学附属第一医院血液科已经完成了6例对化疗、靶向治疗反应不佳，且有其他合并症的患者CAR-T治疗，5例患者获得CR，1例获得部分缓解。第7例患者正在进行CAR-T治疗。期待CAR-T细胞治疗能为我国DLBCL患者，以及其他亚型淋巴瘤患者带来更长的生存获益。
林志娟教授：不负众望，CAR-T治疗DLBCL患者取得持久缓解
医脉通：CAR-T细胞治疗作为一种新兴的免疫疗法在多种血液疾病治疗中显示出广阔的发展前景，为患者带来了全新的治疗选择。您和您的团队之前完成了一例DLBCL患者的CAR-T治疗，请您分享一下该患者的治疗经过？
林志娟教授
67岁患者被确诊为DLBCL
此例患者为67岁女性，2017年8月，因“右侧渐进性鼻塞1个月伴涕中带血”就诊于厦门大学附属第一医院，经鼻咽肿物
疾病首次复发
2020年11月，此例患者在洗澡时自觉腹股沟肿物，经彩超、淋巴结活检及PET-CT等检查后考虑淋巴瘤复发。因不适合移植，给予泽布替尼+来那度胺（ZR）方案治疗。
疾病出现进展
2021年4月复查PET-CT，患者T6、T8椎体代谢局灶性增高，较前新发，考虑淋巴瘤进展，换用“奥布替尼+维奈克拉”治疗，腹股沟淋巴结没有增大趋势，疗效评估为疾病稳定。
疾病再次出现进展
2022年1月，此例患者右侧腹股沟淋巴结出现明显肿大，彩超提示右侧腹股沟区见多个低回声结节，约5.5×2.7×4.9cm；PET-CT显示右侧腹股沟区及右侧髂窝新增多发高代谢肿大淋巴结，全身骨髓代谢弥漫升高，骨穿肿瘤细胞占比80%，疗效评估为疾病进展。
敲定方案——瑞基奥仑赛注射液治疗
此例患者年龄较大、体能状态不佳，无法耐受大剂量化疗以及自体造血干细胞移植等治疗，并且患者伴有急性淋巴细胞白血病（ALL）转化。结合药物可及性和患者自身情况，多方面考量后，最终决定为患者实施CAR-T细胞治疗。
相对于传统治疗，CAR-T细胞治疗可以显著提高难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）的缓解率，有效改善患者生存。另外，相比于双特异性T细胞衔接器（BiTE）治疗，CAR-T细胞治疗对于R/R ALL患者在总体缓解率（ORR）与CR方面均有一定优势，且为一次性给药。由于瑞基奥仑赛注射液可以进行T细胞分选，其特有的T细胞富集工艺不仅提高了T细胞纯度（可达99%），也可提高生产成功率，结合患者自身骨髓侵犯等情况及既往药物的使用情况，最终为患者选择了瑞基奥仑赛注射液CAR-T治疗。
患者CAR-T细胞治疗及预后
确定治疗方案后，此例患者于2022年2月28日采集淋巴细胞并给予桥接治疗。等待回输期间出现肺部曲霉菌感染。抗感染约1月余后肺部病灶明显改善，遂为患者进行氟达拉滨+环磷酰胺（FC）方案清淋和CAR-T细胞回输。瑞基奥仑赛注射液安全性良好，治疗过程中发生一级CRS，但无ICANS发生。后续CAR-T细胞稳定扩增。随后，分别在1个月、6个月、12个月时复查PET-CT和骨髓穿刺，疗效评估为CR，MRD为阴性，患者获得了深度且持久的缓解。
此例患者为高龄女性，CAR-T治疗之前体能状态不佳，无法耐受大剂量化疗和自体造血干细胞移植，给予4线治疗后复发，合并淋巴结和骨髓累及，肿瘤负荷重。在桥接治疗中，出现肺部曲霉菌感染，心肺功能不佳。后续接受瑞基奥仑赛注射液治疗后一个月达到CR，且一年后复查依旧是CR，可见瑞基奥仑赛注射液在复发难治性淋巴瘤中具有持久的疗效。
徐兵 教授
二级主任医师、教授、博士生导师
国务院特殊津贴专家
福建省突出贡献中青年专家
厦门大学血液病学系主任，厦门大学血液病研究所所长
厦门大学附属第一医院院务委员、血液科主任兼内科 教研室主任、内科规培基地主任
中国医师协会血液科医师分会常委
中国老年医学会血液分会副会长兼白血病工作委员会主委
中国
中国抗癌协会血液肿瘤和淋巴瘤专业委员会常委
获省部级科技进步一等奖1项，二等奖3项，主持国家自然科学基金5项，以第一或通讯作者在BLOOD、JHO等杂志发表论文200余篇，其中SCI论文80篇, 5分以上27篇，20分以上3篇，总影响因子超过440分。
林志娟 教授
厦门大学附属第一医院血液科 副主任医师
北京大学临床医学八年制毕业
美国克利夫兰医学中心访问学者
中国抗癌协会血液肿瘤专委会青年委员
中国康复医学会血液病康复专业委员会青年委员
福建省医师协会血液内科医师分会青年委员会副会长
福建省抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会副主委
主持国家自然基金项目1项，福建省自然基金项目1项
第一作者在Blood等SCI杂志上发表数篇文章