Isatuximab联合卡非佐米和地塞米松改善复发难治性多发性骨髓瘤患者的远期生存：IKEMA临床试验结果更新

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蛋白酶体抑制剂（PI）和免疫调节药物（IMiD）显著改善了复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者的远期生存。既往多项研究表明，PI（如硼替佐米、卡非佐米[K]）或IMiD（如泊马度胺、来那度胺）联合单克隆抗体和低剂量地塞米松，能够进一步改善R/R MM的临床结局。靶向CD38单克隆抗体isatuximab（Isa）能通过多种作用机制发挥抗骨髓瘤作用，包括抗体依赖性的细胞介导的细胞毒性、补体依赖性细胞毒性和直接诱导细胞凋亡。一项多国、随机、3期临床试验—IKEMA研究，探索了Isa联合卡非佐米和地塞米松（Isa-KD）与单纯卡非佐米和地塞米松在R/R MM患者中的疗效差异，结果表明isa联合卡非佐米和地塞米松取得了更好的无进展生存期（PFS）和缓解率。基于该关键试验，Isa已被美国FDA批准，联合卡非佐米和低剂量地塞米用于1-3线治疗后的R/R MM患者。

最近，IKEMA试验团队更新了该试验的长期随访结果，包括PFS、完全缓解（CR）率、微小残留病（MRD）阴性率和MRD阴性的CR率。

研究方法

IKEMA是一项前瞻性、随机、开放标签、活性对照的3期临床试验（NCT03275285），在全球16个国家的69个研究中心进行。纳入的患者均为R/R MM，既往接受过1-3线治疗。纳入的患者以3:2比例随机分配接受Isa-KD或KD（对照组）治疗。1个疗程为28天，Isa-KD组Isa于第1疗程的第1、8、15和22天以及后续周期的第1和15天，以10mg/kg静脉注射；Isa-KD组和KD组卡非佐米在第1疗程的第1、2天以20mg/m²剂量静脉给药，第1疗程的第8、9、15和16天以56mg/m²剂量给药，随后疗程的第11、2、8、9、15和16天以56mg/m²剂量给药；Isa-KD组和KD组地塞米松于第1、2、8、9、15、16、22和23天静脉或口服以20mg剂量给药。治疗持续至疾病进展、不可接受的毒性或患者要求停止试验治疗。该临床试验的主要终点为PFS。

研究结果

患者临床特征

该临床试验最终纳入了302例患者，Isa-KD组为179例，KD组为123例。Isa-KD组中位年龄为65岁（范围37-86），KD组中位年龄为63岁（范围33-90）。Isa-KD和KD组具有高危遗传学特征的患者比例分别为23.5%和25.2%；东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）为0的患者比例分别为53.1%和59.3%。患者的具体临床特征如表1。

表1.患者的临床特征

数据截止日期为2022年1月14日，中位随访时间44个月；Isa-KD组49例（27.4%）患者和KD组11例（8.9%）患者仍在接受治疗。两组最常见的停药原因是疾病进展，两组分别有22例患者因不良事件（AE）而停药。

疗效分析和安全分析结果

中位随访44个月后，PFS更新后的分析结果表明，Isa-KD方案能使R/R MM患者的生存显著获益（HR：0.58，95.4%CI：0.42–0.79）；与KD方案相比，Isa-KD方案减少了患者42%的进展或死亡风险；Isa-KD组的中位PFS为35.7个月（95%CI：25.8-44.0），而KD组为19.2个月（95%CI：15.8-25.0）。上述结果与先前主要的中期分析结果一致。在所有亚组中，与KD组相比，Isa-KD组的PFS获益更显著，包括预后不良的患者。PFS分析具体结果如图1。

图1.Isa-KD组和KD组的PFS结果

Isa-KD组和KD组的严格CR（sCR）/CR率分别为44.1%和28.5%（ORR：2.09，95%CI：1.26–3.48）；MRD阴性率分别为33.5%和15.4%（ORR：2.78，95%CI：1.55–4.99）；MRD阴性的CR率分别为26.3%和12.2%（ORR：2.57，95%CI：1.35–4.88）。疗效结果具体如图2。

图2.Isa-KD组和KD组的疗效数据结果

Isa-KD方案和KD组的导致致命事件的治疗期间不良事件（TEAE）率分别为5.6%和4.9%，导致终止治疗的TEAE的发生率分别为12.4%和18.0%。Isa并未增加R/R MM患者不良事件的发生率。

研究结论

IKEMA临床试验的更新结果表明，与KD方案相比，Isa-KD显著改善了R/R MM患者的PFS，Isa-KD组的MRD阴性率达到1/3，其中超过25%患者达到MRD阴性完全缓解，而且Isa-KD方案安全可控。上述结果进一步支持了Isa-KD方案作为R/R MM患者的标准治疗。