EHA大咖show丨周红升教授：CAR-T疗法改变了急性淋巴细胞白血病的治疗格局，其治疗“弱点”仍值得探索

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2023年第28届欧洲血液学会（EHA）年会于2023年6月8-11日在德国法兰克福召开，引发了国内外血液领域的高度关注和热烈讨论。南方医科大学南方医院周红升教授团队有多篇研究入选EHA大会，与会期间，医脉通特邀周红升教授接受采访，谈一谈包括嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在内的免疫治疗对急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗的影响。

医脉通：CAR-T疗法是近年恶性血液肿瘤中的研究热点，其在B细胞ALL（B-ALL）中也展现出一定疗效。您认为CAR-T疗法的出现为B-ALL的治疗策略带来了怎样的影响？

周红升教授：在血液肿瘤领域，乃至其他肿瘤和自身免疫性疾病领域中，免疫疗法的研究取得了显著进展。具体到ALL治疗领域，免疫疗法已成为ALL非常重要的治疗手段。包括CAR-T在内的免疫疗法目前主要用于复发/难治性、微小残留疾病（MRD）阳性和高危的B-ALL患者，一部分年轻患者接受CAR-T治疗后，甚至达到治愈的奇迹，未来可能用于B-ALL更前线的治疗。会上我与MD安德森癌症中心的Nicholas Short教授对此进行了交流，我们都认为，包括CAR-T在内免疫疗法对B-ALL的治疗具有里程碑式的意义，其可能改变B-ALL未来的治疗策略。

国内自主原研的CAR-T产品的试验结果在去年美国血液学年会上进行了报道，期待我国自主原研的CAR-T产品走向国内和国际市场，改变ALL的治疗格局。

医脉通：很多因素影响CAR-T疗法的疗效，您和团队进行了一项研究，探索了IKZF1缺失对靶向CD19的CAR-T细胞治疗复发难治性B-ALL患者的影响，该研究入选了今年EHA大会的口头报告，能否请您介绍下这项口头报告的研究结果？这项研究结果对临床研究有哪些指导意义？

周红升教授：免疫治疗仍是今年EHA大会的“重头戏”。相较于以往对CAR-T疗效的关注，我们这项研究更关注CAR-T疗法的弱点。在CAR-T疗法为B-ALL带来巨大变革时，我们更应关注，哪类患者不能从CAR-T疗法中获益，换言之，CAR-T疗法还存在哪些不能克服的缺点。

对于CAR-T疗法的弱点，目前主要关注三个方面。首先，T细胞本身功能较差。自体CAR-T细胞的T细胞来源于患者自身，该类T细胞受到放化疗、肿瘤发生发展、患者年龄、表观遗传等因素的影响，会出现功能失调，这一现象被称为T细胞衰老耗竭和表观调控。在自体CAR-T疗法中，这仍是一个尚未克服的难题，通用型CAR-T产品未来可能会改善这一问题。其次，肿瘤微环境有助于肿瘤细胞的生长。当CAR-T细胞进入体内后，肿瘤细胞周围的肿瘤微环境中的巨噬细胞和成纤维细胞等，会导致CAR-T疗效降低。再者，肿瘤的分子学特征也会影响CAR-T的疗效，我们这项研究关注了肿瘤分子遗传学特征对CAR-T疗效的影响。在弥漫大B细胞淋巴瘤中，抑癌基因TP53突变可导致CAR-T的疗效缺失；既往多项研究表明，CAR-T疗法不能完全克服TP53突变对疗效的影响。基因IKZF1是ALL的一个关键抑癌基因，IKZF1基因缺失会导致化疗和靶向药物的耐药；此外，有研究发现，IKZF1缺失也会引起ALL对一些免疫治疗药物，如贝林妥欧单抗，产生耐药。因此，我们探索了IKZF1缺失是否导致ALL对CAR-T疗法耐药。

我们的研究首次证实了，在B-ALL中，IKZF1缺失显著影响CAR-T疗效；相较于IKZF1野生型患者，IKZF1缺失患者接受CAR-T治疗后的总生存期（OS）、无事件生存期（EFS）和客观缓解率（ORR）均明显下降。包括单细胞测序在内的深入机制研究表明，IKZF1缺失引起的CAR-T疗效下降，是通过肿瘤细胞对T细胞功能产生影响达成的。我们的研究结果对于进一步改善B-ALL免疫疗法的疗效，以及联合何种药物，提供了一定的帮助。我们也正在开展CAR-T联合其他药物的相关研究。

医脉通：除1篇口头报告外，您和您团队还有3篇ALL相关的壁报入选EHA大会，结合您的临床经验和本次大会上的ALL领域的进展，您认为ALL领域还有哪些方向值得探索？

周红升教授：ALL领域的发展方向也是今年EHA的重点之一。首先，我认为常规化疗仍是ALL未来发展前进的基石。ALL化疗策略未来可能向分层诊疗的方向发展。对于标危或年轻患者，我们应优化治疗方案，考虑如何减低化疗毒性，如何减少门冬酰胺酶剂量进而减少远期毒性。众多研究组都在做相关研究。其次，免疫治疗已极大地改变了ALL的发展方向。目前，免疫疗法已极大地改变了B-ALL的治疗格局。今年EHA大会的一项贝林妥欧单抗联合三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）Ponatinib一线治疗Ph阳性ALL患者的试验结果表明，贝林妥欧单抗联合Ponatinib能使Ph阳性ALL患者的1年-2年OS率超过90%。该研究结果进一步支持了免疫治疗推向一线。今年EHA终身成就奖颁给了贝林妥欧单抗联合达沙替尼临床试验的研究者，该研究结果发表于2020年新英格兰医学杂志。总之，TKI联合贝林妥欧单抗的疗效值得我们期待。目前，国内也在开展贝林妥欧单抗联合中国原研三代TKI奥雷巴替尼和西达本胺在ALL中的临床试验，未来希望中国原研产品以及免疫联合方案走向世界。

周红升 教授

主任医师，博导，南方医科大学南方医院血液科，亚专科主任

广州市珠江科技新星

广东省杰出青年医学人才

2007年博士毕业于华中科技大学同济医学院

2013-2015年在美国MD Anderson癌症中心留学

亚太白血病联盟委员

中国中西医结合血液分会常委

中国免疫学会血液免疫分会委员

中华医学会血液分会诊断组委员

广东省医学会血液病学分会常委兼秘书

广东省医学会血液病学青委会副主任委员

华南血液联盟广东省白血病协作组常务组长

主持国家基金4项，广东省基金2项

在Leukemia、STM、BMT等发表论文30余篇