【病例分享汇】王季石教授、詹雲教授：驰而不息、卓有成效，塞利尼索联合方案为移植前预处理和继发中枢受累AML患者带来疾病缓解
2023-07-02 10:36:18来源：医脉通阅读：10次
急性髓系白血病（AML）是常见的血液系统恶性肿瘤。年轻AML患者５年总生存（OS）率为40%~45%。老年AML患者预后明显低于年轻人，平均生存期少于１年，长期生存率低于10％。且AML患者诱导治疗后不能缓解或缓解后复发比例高，患者预后差[1]。因此，难治复发（R/R）AML的治疗仍是目前面临的一个巨大挑战，需要进一步探讨更佳的治疗方案。本期病例分享汇全新升级，特邀贵州医科大学附属医院詹雲教授以线上授课形式和大家一起分享
含塞利尼索方案治疗有效的AML患者概览
贵州医科大学附属医院使用含塞利尼索方案治疗有效的7例AML患者中，约一半患者ELN风险分层为预后不良，基因突变情况因患者而异，例如出现FLT3-ITD、TP53突变等，在既往用药方面，大部分患者既往存在多种药物暴露。7例患者中，4例患者应用含塞利尼索的诱导化疗方案4周，在短时间内（8天-18天）获得缓解，原始细胞占比显著下降。另外3例患者，应用含塞利尼索的方案进行移植预处理共3周，有助于患者在移植前尽可能清除残留病灶，降低肿瘤负荷，为后续移植营造良好环境（表1）。
表1 含塞利尼索方案治疗有效的AML患者概览
相得益彰，塞利尼索联合方案协同增效
新药时代为更多AML患者带来了希望。塞利尼索是全球首个全新机制的口服选择性核输出蛋白抑制剂，多项研究表明其可为初治和R/R AML患者带来有效缓解，提升患者移植的成功率。塞利尼索联合去甲基化药物（HMA）有助于协同增效治疗髓系肿瘤，两种药物协同增加抑癌蛋白CDKN1A、FOXO3a、p53等在细胞核内的累积，进而增强抗肿瘤作用[2,3]（图1）。
图1 塞利尼索与HMA协同增效治疗髓系肿瘤
除HMA外，临床前研究也证实塞利尼索与BCL-2抑制剂的联合较单药显著增加单核细胞白血病细胞株（THP-1）的细胞凋亡情况，降低AML小鼠肿瘤负荷、延长总生存[4,5]。
塞利尼索联合方案治疗AML移植前预处理患者原始细胞转阴
第一例患者为年轻女性、AML患者，拟行异基因造血干细胞移植。经塞利尼索联合方案进行移植前预处理，患者获得了缓解，顺利进行移植。
患者于2022年4月-2022年12月共接受过3线治疗（表2），除一线治疗应用
表2 患者既往治疗经过
后续结合患者综合情况，拟行异基因造血干细胞移植，并根据患者移植前缓解情况及体能状态等于2023年1月31日采用了塞利尼索（40mg BIW）联合阿扎胞苷（100mg d1-7）和维奈克拉（100mg d1，200mg d2，400mg d3-n）方案诱导治疗以降低患者肿瘤负荷，第十天复查骨髓原始细胞占有核细胞2.51%，较前显著下降。而后2月11日使用改良BU/CY方案预处理并同时继续诱导治疗。2月21日-22日患者回输干细胞，2月23日检查示原始细胞占比为1.75%。
在使用含塞利尼索的三联治疗方案治疗1周后即显示原始细胞从10%下降到6%，患者得到一定程度的缓解。在使用含塞利尼索的三联方案治疗持续至患者干细胞回输期间，患者仍在持续缓解，骨穿结果显示患者原始细胞转阴，为移植提供了有力的支持与保障。
患者接受含塞利尼索的三联诱导方案治疗起，其血小板有过四次较为明显的下降，均给予输注血小板支持治疗，效果良好。期间患者发生过一次低热，给予了相应的抗感染治疗（图2）。
图2 患者血象情况
詹雲教授用药体会
此例患者是一例年轻AML患者，一线治疗达到CR后疾病复发，后两线治疗均未为其带来缓解。随后，采用新药塞利尼索联合方案进行移植前预处理，患者获得了缓解，后续移植也得以顺利进行。
王季石教授点评
AML是一种来源于造血干细胞的血液系统恶性疾病，以髓系来源的异常分化原始细胞克隆性扩增为特征，是成人中最常见的急性白血病类型。造血干细胞移植作为目前可能治愈AML的方法，新药的到来不仅为此类复发难治性AML患者带来了全新选择，也为需要移植前患者的预处理治疗提供了更优选择。移植前的预处理是移植过程的起点，合理选择预处理方案对于患者的生存和预后十分重要，在移植前达到CR的患者通常具有更好的治疗结局。这例患者既往接受3线治疗后未取得有效缓解，综合考虑后拟行移植，在预处理治疗时采用了以塞利尼索为基础的三联治疗方案，获得了有效且持续缓解，原始细胞持续下降至转阴，为后续移植提供了良好的基础。
精准治疗，塞利尼索可有效透过血脑屏障
塞利尼索的分子量为443.31，作为小分子药物，多项研究显示它可以有效透过血脑屏障，诱导胶质母细胞瘤（GBM）细胞凋亡（图3A）。动物实验显示，塞利尼索血脑屏障的透过率约为60%~80%。在颅内GBM异种移植小鼠模型中，相较于对照组，接受塞利尼索治疗的小鼠颅内肿瘤生长速度显著降低（图3B）。另外，通过培养成人/儿童患者来源GBM细胞，并加入塞利尼索后，检测到塞利尼索组可显著诱导GBM细胞凋亡[6]（图3C）。
图3 塞利尼索结构及诱导GBM凋亡图
塞利尼索为继发中枢受累AML患者带来深度缓解
第二例患者为高龄男性AML患者，因确诊AML 2年余，
表3 患者既往治疗经过
2022年7月该患者因右眼视力下降伴头痛就诊于贵州医科大学附属医院眼科，行相关手术后，仍右眼胀伴头痛，遂转入神经内科进行检查，腰穿结果显示脑脊液残留细胞97.7%，表达CD45dim、CD12dim、CD38，为异常髓系幼稚细胞，脑脊液常规显示WBC 82×106/L、IL-6 5.51pg/ml，考虑中枢神经系统白血病（CNSL）。该患者为继发中枢受累的高龄AML患者，结合患者既往用药情况及塞利尼索在中枢神经系统的作用，在7月21日选择塞利尼索（60mg QW）联合阿扎胞苷和BCL-2抑制剂方案，并辅以鞘内注射
微小残留病（MRD）是评估AML疗效的重要参数之一，MRD在患者治疗前为97.7%，治疗后显著下降，从7月20日的97.7%到7月29日的0%，MRD转阴，患者获得了深度且有效的缓解。
在应用塞利尼索治疗过程中，完善了相关各项检查。可以看到7月21日接受塞利尼索治疗当天的异常髓系幼稚细胞占84%，使用塞利尼索联合方案的第五天和第八天，完善脑脊液检查显示，异常髓系幼稚细胞比例降低至16.2%和0%，短时间内显著下降，显示了塞利尼索联合方案治疗继发中枢受累AML高龄患者的可观疗效。
在治疗期间脑脊液常规，包括
图4 脑脊液常规
治疗期间血常规显示，患者血小板及中性粒细胞均在治疗时呈现较为明显的下降，在后续治疗中随着时间推移，略有回升。
2023年2月患者因再次头痛，双目失明入院，查脑脊液显示白血病微小残留病占83.3%，且伴FLT3-ITD、IDH2、NPM1突变，患者预后不良。由于既往应用塞利尼索联合方案取得了良好的缓解，本次方案选择与前序方案相同，为塞利尼索（60mg QW）联合阿扎胞苷和BCL-2抑制剂方案，并辅以鞘内注射。治疗三日后复查患者脑脊液，显示白血病MRD为0%，再次取得完全缓解（图5）。
图5 脑脊液常规
詹雲教授用药体会
此例AML患者继发中枢受累后，给予其塞利尼索联合方案，脑脊液幼稚细胞逐渐减少，并达到MRD阴性。疾病复发后，患者也再次从该方案中获益，获得了深度缓解和MRD阴性，且塞利尼索联合治疗期间，患者耐受性良好。
王季石教授点评
中枢神经系统（CNS）是多种造血及淋巴系统肿瘤和非造血系统肿瘤容易累及的部位，在急性白血病中可达30%以上，而由于血-脑屏障的存在，导致大多数治疗药物无法在CSF中达到有效的血药浓度，因此，CNS常被认为是白血病细胞最理想的避难所，若发生CNSL时未及时发现和治疗，大多数患者会在3个月内出现骨髓复发。因此对CNSL进行早诊早治，及时的为患者带来缓解，对患者的治疗与预后都至关重要。在这例继发中枢受累、伴FLT3-ITD等基因突变的高龄AML患者中，应用能穿过血脑屏障的小分子靶向药物塞利尼索进行治疗，取得了良好的疗效及可控的安全性。患者接受塞利尼索联合方案治疗后起效迅速，且达到了深度的缓解，两次MRD评估均为0，是全新靶向药物塞利尼索联合化疗治疗中枢神经系统受累AML的创新临床实践。
逆流而上，塞利尼索为AML移植患者保驾护航
移植是血液肿瘤患者的重要治疗手段之一，选择恰当的移植前预处理方案，有助于改善患者生存，降低患者复发风险。一项探索塞利尼索联合美法仑作为MM移植前预处理方案的研究显示，患者移植90天后总体缓解率达91.7%，≥VGPR为66.7%，且耐受性良好，有望改善MM患者移植预后[7]。
除MM领域外，塞利尼索在AML中也进行了探索。研究显示，含塞利尼索的诱导方案不影响初治或复发难治性AML患者移植。应用含塞利尼索的联合治疗方案，其中包括塞利尼索联合阿糖胞苷和
塞利尼索为移植前后AML患者缓解带来希望
第三例患者为女性中年AML患者，拟行异基因造血干细胞移植。在使用塞利尼索联合方案作为移植前预处理后，患者获得CR，随后成功进行移植。
患者于2021年6月确诊为AML-M2a，2021年6月至2022年5月间，曾于外院接受IA、DA、HAC、HMA、BCL-2抑制剂、TKI抑制剂等药物治疗，缓解持续时间短或未得到有效缓解，属于难治性AML患者，入院诊断为难治性AML-M2、BCR-ABLp190阳性且合并肺部感染。
表4 患者既往治疗经过
结合患者既往缓解情况及身体状况，拟行异基因造血干细胞移植。7月5日移植前行各项检查，其中骨髓常规显示分类原始细胞47%、原始区域细胞占有核细胞42.63%，综合评估后考虑为AML复发髓象。基于患者疾病复发，在选择预处理方案时，采用改良BU/CY+AZA+ATG-F方案，并加入BCL-2抑制剂、达沙替尼、塞利尼索（药物剂量为40mg BIW，同时予
患者在移植后第十天与第十四天，白细胞与血小板计数均恢复正常，血细胞恢复时间与常规移植患者无明显差异（图6）。治疗后于8月5日进行疗效评估，结果显示患者达到完全缓解。
图6 血常规
但在10月17日该患者发生移植后复发，复查骨穿示骨髓原始细胞为36%，外周血原始细胞为19%，考虑到既往应用药物的缓解情况，本次复发治疗方案选用塞利尼索（60mg，QW）联合阿扎胞苷、维奈克拉和达沙替尼方案。于10日后复查骨穿，疗效评估显示原始细胞占有核细胞1.17%，粒细胞25.8%，骨髓再次转阴！
用药后，患者血小板治疗后呈下降状态，期间给予输注血小板。使用塞利尼索联合方案治疗15天后患者EBV-DNA转阴。11月9日停用维奈克拉、11月14日因新冠肺部感染停用塞利尼索，11月15日因呼吸衰竭昏迷，由于家属拒绝抢救，宣告临床死亡。
詹雲教授用药体会
此患者既往使用多种化疗方案均未能达到有效缓解，在使用塞利尼索联合方案作为移植前预处理后，获得了CR，随后成功进行移植。移植后复发时，亦给予其塞利尼索联合方案，再次为此例患者带来了缓解。但因后续遭遇新冠感染等原因，患者因呼吸衰竭昏迷而死亡，较为遗憾。
王季石教授点评
目前AML治疗以标准“7+3”化疗方案为主，但对于此类难治性AML伴BCR-ABLp190阳性和肺部感染的患者而言，通常接受标准化疗的疗效不佳，且预后不良。研究显示，对于大多数R/R AML患者，异基因造血干细胞移植有望改善患者预后，提升患者生存率，亦是其唯一的治愈手段。因此，考虑为这例难治性患者进行移植，在移植前由于疾病复发，接受含塞利尼索的联合方案诱导治疗以期降低患者肿瘤负荷。移植后患者疗效评估达到完全缓解。显示了含塞利尼索的联合诱导方案的良好疗效，有助于患者移植前预处理中尽可能消灭体内肿瘤细胞，为后续移植保驾护航。后因疾病复发，重新使用含塞利尼索的联合方案，仍然获得了良好疗效，骨髓再次转阴，亦展现出塞利尼索在治疗AML中具有的机制和疗效优势。
以上三例病例显示了含塞利尼索的联合方案作为AML患者移植前预处理诱导治疗的良好疗效和安全性，两例患者均通过此方案达到了降低体内肿瘤负荷，改善移植后预后及生存的目的。另外，塞利尼索作为小分子药物，在治疗中枢神经系统累及的AML患者也有其可观的疗效，助力此类预后不佳的患者获得深度且持久的缓解，期待塞利尼索后续更多临床研究结果的出炉，为更多AML患者带来临床获益！
王季石 教授
二级教授，博导，苏州大学血液学博士，上海复旦大学临床血液博士后，美国纽约医学院 5年博士后
贵州省血液病研究所所长，贵州医科大学附属医院院长助理，血液科主任，贵州省造血干细胞移植中心主任
国家卫计委有突出贡献中青年专家、贵州省核心专家、享受国务院政府津贴
中国临床肿瘤学会（CSCO）抗白血病联盟专家委员会副主任委员
中国抗癌协会第五届血液肿瘤专业委员会常务委员
中国医师协会血液科医师分会第五届委员会常委
中华医学会血液学会4届全国委员、中国抗淋巴瘤联盟常委、中国老年血液学会常委
美国国际血液病学会（ASH）资深会员
贵州省医学会副会长，贵州省医学会血液学分会主任委员
贵州医科大学留联会会长、农工党贵医大总支主委
以第一或通讯作者发表SCI文章86篇，最高影响因子23分，总影响因子415分
主持国家自然基金6项及省部级项目20余项
以排名第一获中华医学科技奖二等奖一项，贵州省科技进步奖四项，贵州医学科技奖一等奖，主编《新编实用血液病学》专著2部
获第一届贵州省创新争优科技榜样奖和优秀科技个人奖
获贵州省“最美科技工作者”称号，入选全国“最美科技工作者”贵州省候选人
2022中国研究型医院高峰论坛”会上荣获首届“中国研究型人才（医师）”称号
詹雲 教授
贵州医科大学附属医院血液内科 主治医师
贵州省医学会血液学分会青年委员
2015年至2016年于中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）进修学习
荣获实用新型专利证书一项，发表文章多篇，参与编写专注一部，2022年获贵州省青年医生临床思维大赛一等奖，目前从事异基因造血干细胞移植工作