mini-hyper-CVD方案联合奥加伊妥珠单抗序贯或不序贯贝林妥欧单抗维持在R/R前体B细胞ALL患者中的疗效

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靶向治疗、免疫肿瘤疗法和嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法正在改变成人急性淋巴细胞白血病（ALL）的治疗格局。贝林妥欧单抗是CD19的双特异性T细胞接合器，奥加伊妥珠单抗是靶向CD22的抗体药物偶联物，两个药物均已在国内获批上市。

既往研究表明，贝林妥欧单抗或奥加伊妥珠单抗作为单药治疗在复发难治性（R/R）ALL患者中的疗效显著，奥加伊妥珠单抗的总缓解率（ORR）可达80%，中位总生存期（OS）为7.7个月；贝林妥欧单抗的ORR为44%，中位OS为7.7个月。基于此，有研究者开展了一项临床试验（NCT01371630），探索了mini-hyper-CVD方案联合奥加伊妥珠单抗序贯或不序贯贝林妥欧单抗维持在R/R ALL患者中的疗效；该研究团队如今更新了上述临床试验48个月的随访数据结果。

研究方法

该临床试验（NCT01371630）纳入的患者为费城染色体阴性、CD22阳性、R/R、前体B细胞ALL。纳入患者的东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）为0-3，心脏射血分数＞50%，血清胆红素≤1.95mg/dL和血清肌酐≤2.0mg/dl。

在诱导治疗过程中，奇数疗程（第1、3、5、7疗程）的mini-hyper-CVD方案具体方案为环磷酰胺（第1-3天，每12小时150mg/m²）和地塞米松（第1-4天和第11-14天，每天20mg），两者剂量均减少50%；不给予蒽环类药物，长春新碱（第1天和第8天，2mg）；偶数疗程（第2、4、6、8疗程）的具体方案为甲氨蝶呤（第1天，250mg/m²，剂量减少75%）和阿糖胞苷（第2、3天每12小时0.5g/m²，剂量减少83%）。在修改治疗方案前，奥加伊妥珠单抗在前4个疗程中每个疗程的第3天给药；第1疗程剂量为1.8–1.3mg/m²，随后3个疗程剂量为1.3-1.0mg/m²；计划的累积剂量为4.3–5.7mg/m²。1个疗程为4周，共计8个疗程。为降低肝窦阻塞综合征（SOS）的风险并改善患者预后结局，上述治疗方案于2017年2月进行了修订，改为4个疗程的mini-Hyper-CVD联合奥加伊妥珠单抗序贯4个疗程的贝林妥欧单抗维持治疗，使用分次且剂量较低的奥加伊妥珠单抗，贝林妥欧单抗的具体方案为：第1疗程第2天剂量为0.6mg/m²，第8天剂量0.3mg/m²；随后3个疗程的第2天0.3mg/m²，第8天0.3mg/m²；计划的累积剂量为2.7mg/m²。该研究的主要终点为总缓解率（ORR，包括完全缓解[CR]、CR伴血小板不完全恢复[CRp]和CR伴血液学不完全恢复[CRi]）和OS。

研究结果

01患者的临床特征

2012年11月12日-2021年7月23日，该研究共纳入了110例R/R前体B细胞ALL患者接受治疗。所有患者中位年龄为37岁（范围17-87岁）。在纳入的所有患者中，67例（61%）接受的mini-Hyper-CVD方案联合奥加伊妥珠单抗（简称，无贝林妥欧单抗组），43例（39%）接受的mini-Hyper-CVD方案联合奥加伊妥珠单抗序贯贝林妥欧单抗（简称，贝林妥欧单抗组）。22例患者（20%）具有高危细胞遗传学特征，其中12例（11%）为低亚二倍体/近三倍体，10例（9%）为KMT2A重排；13例患者（12%）为复杂核型。具体的患者临床特征如表1。

表1.所有患者的临床特征

02疗效分析结果

在纳入的110例患者中，91例（83%）缓解，其中CR患者为69例（63%），CRp为19例（17%），CRi为3例（3%），中位缓解持续时间为27天（范围12–134）。91例患者中，73例（80%）第1治疗周期后缓解，18例（20%）在后续周期缓解。7例患者（6%）在治疗开始后4周内死亡。中位死亡时间为15天（范围4-26天）。7例早期死亡事件均发生在治疗方案修订之前。中位4个月（范围1.8-10.2个月）后，53例患者（48%）接受了异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）。在91例缓解患者中，87例在形态学缓解时评估了微小残留病（MRD）状态，形态学缓解时MRD阴性率为54%；3个疗程内最佳的MRD阴性率为84%。

03生存分析结果

中位随访时间为48个月（范围9-115个月），41例患者（37%）存活；34例（31%）达到CR，其中Allo-HSCT后达到CR的为24例。预估3年OS率为40%（95%CI，30–49%）；预估3年无复发生存（RFS）率为37%（95%CI，27–47%）。中位OS为17个月，中位RFS为13个月。无贝林妥欧单抗组（n=67）和贝林妥欧单抗组（n=43）的3年OS率分别为34%（95%CI，23–45%）和52%（95%CI，36–66%，P=0.16），无显著差异。MRD阴性患者的生存率更高，其3年OS率为54%（95%CI，42-65%），而非MRD阴性为11%（95%CI，0.8-35%；P=0.0005）。在4个月（上述Allo-HSCT的中位时间）的里程碑分析中，接受Allo-HSCT患者的中位OS为47个月，未接受移植为37个月；3年OS率分别为54%（95%CI，39–67%）和54%（95%CI，32–71%），组间无显著差异。所有患者的生存分析结果如图1。

图1.所有患者的OS和RFS分析结果（A）；无贝林妥欧单抗组和贝林妥欧单抗组生存分析结果（B）

研究结论

该临床试验的长期随访结果表明，mini-hyper-CVD方案联合奥加伊妥珠单抗序贯或不序贯贝林妥欧单抗在R/R ALL患者中是有效且安全的，而贝林妥欧单抗的维持治疗可能会进一步改善患者的预后结局。该研究结果需要在多中心大型临床试验中进行确认。