[CSP2018] 司天梅：精神分裂症最新数据解读

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2018年9月27-29日，中华医学会精神医学分会第十六次全国精神医学学术大会在沈阳隆重举行。今年大会的主题为：“全面关怀，让患者恢复更好（care well and promote wellbeing better for patient with mental disorder）”。

9月28日下午的《2017-2018精神分裂症领域临床和研究进展》专题会中，北京大学第六医院司天梅教授发表了题为《精神分裂症最新数据解读》的精彩演讲。医脉通整理如下：

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今天想跟大家分享的是目前精神分裂症治疗领域的一些最新数据。其中，一些新药可能尚未在国内审批或上市，很多仍处于研究阶段；所有数据均来自公开发表的文章或摘要，供医学讨论之用。

首先与大家共同回顾抗精神病药的发展历程。第一个真正应用于临床治疗的抗精神病药是氯丙嗪。该药于1957年被意外发现：二战后，很多人在脑外伤后出现了兴奋、激越等症状，研究者希望能够合成一种“鸡尾酒”式的药物，让患者安静下来。当时的目标是一种抗组胺药，而所得到的正是氯丙嗪。事实证明，氯丙嗪能够让患者安静下来，保持清醒状态，并被用于治疗精神分裂症。这也开启了精神药理学发展的历程。

此后，1959年研究者合成了与氯丙嗪结构和功能相似的三氟拉嗪，1967年抗精神病药长效针剂问世……通过对这些药物作用机制的研究，研究者发现这些药物可能通过阻断多巴胺D2受体发挥治疗效应。上世纪八十年代后期，由于观察到第一代抗精神病药阻断多巴胺D2受体所诱发的锥体外系不良反应，研究者开发了新型抗精神病药。

如今大家已经知道，精神分裂症是一种异质性疾病，治疗靶点很多，现有抗精神病药的作用机制也不仅仅局限于阻断多巴胺D2受体。例如，2016年4月，新型抗精神病药Pimavansrin获美国食品与药品管理局（FDA）批准上市；该药并不作用于多巴胺受体，而是一种5-HT2A受体反向激动剂。

目前，抗精神病药主要的作用靶点包括三个：

▲ 多巴胺D2受体拮抗：从第一代抗精神病药到第二代抗精神病药，其核心作用机制仍是阻断多巴胺D2受体。

▲ 多巴胺D2受体拮抗+5-HT2A受体拮抗：相比于第一代药物，第二代药物增加了5-HT2A受体拮抗作用，还有一些药物拥有5-HT1A受体激动作用等等。

▲ 多巴胺D2受体部分激动：以阿立哌唑为代表的部分新药具有多巴胺D2受体部分激动作用，具有相当于多巴胺30%-40%的内在激动活性。与多巴胺本身相比，此类药物也可视为具有拮抗作用，同时保留了部分多巴胺的激动作用。

现有抗精神病药既有很多优势，也存在诸多不足。就优势而言，现有药物对大部分阳性症状的控制效果较为理想，持续治疗也有助于降低复发及复燃的风险。然而，这些药物仍存在各种不良反应，如急性期的锥体外系不良反应及长期的迟发性运动障碍；对阴性症状及认知症状的疗效仍不尽如人意；非常关键的一点是，并不能终止精神分裂症病程的发展。

表1 2015年之后FDA批准的新型抗精神病药，以及正处于研发阶段、可以很快用于临床的药物（点击看大图）

为方便起见，以下将这些新药分为三类：长效针剂；改良现有抗精神病药的作用靶点；探索新的作用机制。

一、长效针剂  

1. 帕利哌酮长效针剂

一个月剂型的帕利哌酮棕榈酸盐（PP1M）商品名为善思达，已于2012年在国内上市，用于精神分裂症的急性期或维持期治疗。

三个月剂型的棕榈帕利哌酮酯（PP3M）商品名为善妥达，刚刚在国内上市；该药已于2015年5月获FDA批准治疗精神分裂症。PP3M拥有包括随机双盲安慰剂对照研究在内的循证学证据，用于已经接受过PP1M至少4个月充分治疗的精神分裂症患者。PP1M治疗期间，时间窗可前后错开±7天；PP3M的给药剂量为末次PP1M给药剂量的3.5倍，给药时间窗可前后错开2周。

六个月剂型的棕榈帕利哌酮酯（PP6M）仍处于研究阶段；该药若能上市，精神分裂症的治疗将变得非常简单——一年仅需注射两次，即可有效预防复发。

长效针剂除了使用方便之外，在临床中相比于口服剂型是否真正有优势？研究者针对三项设计相似的研究进行了事后分析，旨在比较帕利哌酮缓释片（商品名：芮达）、PP1M、PP3M换为安慰剂后的复发情况。结果显示，三种剂型均可显著降低受试者的复发风险，对比安慰剂具有统计学意义。口服剂型换用安慰剂后，患者的中位复发时间为58天，复发率为79%；PP1M换用安慰剂后，患者的中位复发时间为172天，复发率为56%；PP3M换为安慰剂后，患者的中位复发时间长达395天，而复发率仅为52%（如图1）：

图1 三种剂型换用安慰剂后的复发时间及风险

（Weiden PJ, et al. 2017）

换言之，接受PP1M充分治疗和一剂PP3M治疗后，即使中断了药物治疗，仍能使50%的受试者在395天内免于复发。因此，长效针剂预防复发的效果相当显著。

（延伸阅读：抗精神病药剂型有多重要？停药时见分晓）

2. 阿立哌唑长效针剂

阿立哌唑长效针剂包括两种：阿立哌唑-水合物和月桂酰阿立哌唑，其剂量和剂型存在差异。其中，阿立哌唑-水合物于2013年2月获FDA批准治疗精神分裂症和双相 I 型障碍，起始剂量400mg，维持剂量300或400mg，注射频率为每月1次；月桂酰阿立哌唑于2015年10月获FDA批准治疗精神分裂症，剂型包括441、662、882及1064mg，其中441、662、882mg每月注射一次，882mg也可每6周注射一次，1064mg每2个月注射一次。两种剂型在注射首针时均需要补充口服药。

目前，月桂酰阿立哌唑的3期临床研究正在进行中。研究中，441mg每月注射一次相当于口服阿立哌唑10mg/d，882mg每月注射一次相当于口服阿立哌唑20mg/d，患者在首针注射后的21天需要补充口服药物。结果显示，相比于安慰剂，441mg及882mg剂型的月桂酰阿立哌唑均可显著降低患者的PANSS得分。这些药物同样为临床治疗增加了新的武器。

二、改良作用靶点  

此类药物在现有抗精神病药的基础上，作用靶点具有一定的优势。

1. 依匹哌唑

该药的化学结构与阿立哌唑相似，但较后者有一定进步：

▲ 依匹哌唑对多巴胺D2受体具有高亲和性，但对D2受体的激动效应较阿立哌唑弱，在“受体拮抗-激动”谱系中更偏向于“拮抗”一段。

▲ 依匹哌唑对5-HT1A、5-HT2A受体的亲和力比阿立哌唑高大约10倍，理论上对于阴性症状及认知损害的疗效优于阿立哌唑，不良反应也更少。

依匹哌唑已于2015年7月获得美国FDA批准，用于治疗精神分裂症，以及作为增效剂与抗抑郁药联合使用治疗抑郁症；目前正在研究、计划申请的适应症包括双相 I 型障碍和痴呆的激越症状。针对两项设计相同的三期临床研究的汇总分析显示，依匹哌唑2mg/d及4mg/d针对精神分裂症的疗效均显著优于安慰剂。我们也期待该药能够进入国内临床，为医生增添新的工具。

2. 卡利拉嗪

卡利拉嗪是另一种新型5-羟色胺和多巴胺调节剂，为多巴胺D2、D3受体的部分激动剂。卡利拉嗪与阿立哌唑的主要区别包括：

▲ 卡利拉嗪对多巴胺D3受体的亲和性极高（Ki值约为0.085nM），高于内源性多巴胺与D3受体的亲和性，且对D3受体的选择性约为其对D2受体的3-10倍。

▲ 卡利拉嗪对多巴胺D2受体的激动效应较阿立哌唑弱，在“受体拮抗-激动”谱系中更偏向于“拮抗”一段。

▲ 卡利拉嗪的半衰期为2-4天，其活性代谢产物DDCAR的半衰期较长，达1-3周，与阿立哌唑和依匹哌唑不同。

基于该药的受体效应尤其是多巴胺D3受体效应，相比于现有抗精神病药，卡利拉嗪可能在改善阴性症状、情感症状甚至难治性抑郁症方面具有一定优势。

卡利拉嗪于2015年10月获得美国FDA批准，用于治疗精神分裂症及双相 I 型障碍的躁狂或混合发作的急性治疗，目前正在研究、计划申请的适应症包括抑郁症的增效治疗。研究显示，卡利拉嗪是一种有效的抗精神病药，不良反应发生率总体较低，常见不良反应包括静坐不能等。

图2 多巴胺受体部分激动剂谱系（Stahl SM. 2013）

3. Lumateperone（ITI-007）

该药是一种实验性的新型抗精神病药，通过调节5-HT、多巴胺及谷氨酸的神经传递发挥潜在的抗精神病效应。该药的特点在于对5-HT2A受体具有高亲和性，并且属于多巴胺磷蛋白调节剂，可同时作为突触前D2受体的部分激动剂及突触后D2受体拮抗剂。该药还可通过作用于多巴胺D1受体，间接调节谷氨酸的神经传递。其中，谷氨酸能对于改善精神分裂症患者的阴性症状及认知损害具有重要的潜在价值。

值得注意的是，ITI-007在不同剂量下与各作用靶点的结合率有所不同，进而可能产生不同的效应。由于存在这一特点，一方面，该药的使用或许能反映精神科的治疗艺术；另一方面，该药也因此拥有庞大的临床研发项目，包括低剂量时治疗痴呆的精神行为症状及神经退行性疾病的睡眠障碍，高剂量时治疗精神分裂症和双相 I 型或 II 型障碍，还有望用于抑郁症的治疗。

目前，ITI-007已在精神分裂症患者人群中完成了3项三期临床研究，包括采用利培酮作为活性对照的研究，并获得了美国FDA的快速审批许可，于2018年6月开始向FDA进行新药申请的滚动申报。

基于研究结果，ITI-007同样是一种有效的抗精神病药，且不良反应发生风险较低，尤其是对泌乳素几无影响。

三、基于新型作用机制的药物  

Pimavansrin

帕金森氏病伴精神病性症状的治疗难度很大：帕金森病的病理机制为黑质多巴胺神经元的退行性变，需要改善多巴胺能传递；而精神病性症状常用的药物均通过阻断多巴胺受体发挥作用，此类药物的常见副作用之一正是类帕金森症。

Pimavansrin并不作用于多巴胺受体，也并非5-HT2A受体的拮抗剂，而是5-HT2A受体的反向激动剂，同时也作用于5-HT2C受体，对5-HT2A受体的亲和性（Ki 0.4nM）比对5-HT2C受体的亲和性（Ki 16nM）高约40倍。目前尚未检测到该药对其他受体的亲和力。

Pimavansrin在伴有精神病性症状的帕金森氏病患者中完成了4项临床三期研究，并于2016年4月获得美国FDA批准，成为首个治疗帕金森氏病相关精神病性症状的抗精神病药。其推荐的治疗剂量为34mg/d。Pimavansrin还计划申请精神分裂症、痴呆的精神病性症状的适应症，目前正处于 II/III 期研究中。

现有证据显示，该药可有效改善帕金森氏病患者的精神病性症状，且不良反应总体较少，偶有外周性水肿。然而，围绕该药也产生了一些争议。例如，为申请“帕金森氏病精神病性症状”（PDP）的适应症，Pimavansrin完成了4项临床三期研究，治疗周期4-6周，疗效指标均为“帕金森氏病精神病性症状评估量表”（SAPS-PD），而非PANSS量表。对于SAPS-PD量表作为证据的有力程度，目前仍有争论。

此外，2018年4月，美国有线电视新闻网（CNN）报道了一则新闻，称从2016年6月开始接受了Pimavansrin处方的患者中，有700例死亡。FDA回应称，目前尚无足够证据支持修改Pimavansrin的说明书：死亡病例多发生在高龄PD晚期患者，这些患者存在多种共病且接受多种药物治疗。FDA目前已对Pimavansrin开展评估。Pimavansrin的研发厂商则回应称，他们在Pimavansrin上市后开展了2项随机对照研究，被试为平均年龄82.5岁的老年痴呆患者。在这两项研究中，接受Pimavansrin治疗或安慰剂治疗的患者死亡率并无差异。

以上为2015年之后美国FDA批准及正在研发中的精神分裂症治疗药物，希望能够帮助大家了解未来几年内的发展趋势。（终）