张会来教授、陶荣教授：钻坚研微、笃行不怠，Liso-cel为原发难治LBCL患者二线治疗带来临床获益

导读：大B细胞淋巴瘤（LBCL）是一种具有侵袭性的异质性淋巴瘤，其中以弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）最为常见。虽然大多数LBCL患者可以通过免疫化疗实现治愈，但近40%的患者在初始治疗后会面临复发难治的困境，而采用基于大剂量化疗（HDCT）联合自体造血干细胞移植（ASCT）的二线治疗方法往往预后不佳^[1]。尤其是原发难治的LBCL患者，通过二线挽救化疗获得ASCT的机会更加渺茫。

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法是一种基因修饰的细胞疗法，已在化疗耐药的侵袭性B细胞淋巴瘤患者中显示出显著疗效^[2]。今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）会议公布了TRANSFORM研究中lisocabtagene maraleucel（Liso-cel）二线治疗原发难治和早期复发LBCL患者疗效和安全性的亚组数据 ^[3]。本期特邀天津医科大学肿瘤医院张会来教授和复旦大学附属肿瘤医院陶荣教授解读这篇研究并进行点评，以飨读者。

TRANSFORM研究亚组分析：Liso-cel vs. SOC作为原发难治LBCL患者二线治疗方案^[3]

2023 ASCO 摘要号：7526

研究背景

与标准治疗（SOC）相比，CAR-T细胞作为二线治疗可能会使复发难治LBCL患者获益。TRANSFORM研究主要分析显示：中位随访17.5个月后，与SOC相比， Liso-cel作为原发难治LBCL患者的二线治疗疗效更优。本次对TRANSFORM研究中原发难治LBCL患者进行亚组分析，旨在评估Liso-cel和SOC对原发难治LBCL患者的疗效和安全性。研究纳入184例患者，按1：1随机分配至Liso-cel组和SOC组，并根据对一线治疗的缓解情况（原发难治 vs. 早期复发）和sAAlPI评分（0/1 vs. 2/3）进行分层。

基线特征

Liso-cel组和SOC组分别有73%（67例/92例）和76%（70例/92例）原发难治LBCL患者，其基线特征大致平衡：中位乳酸脱氢酶（LDH）（Liso-cel组：228.5 U/L；SOC组：259 U/L）；中位病灶双径乘积之和（SPD）（Liso-cel组：11.4 cm2；SOC组：15.5 cm2）；高级别B细胞淋巴瘤比例（Liso-cel组：27%；SOC组：27%）；非特指弥漫性大B细胞淋巴瘤比例（Liso-cel：58%；SOC：49%）（表1）。

表1. 原发难治LBCL患者基线特征

研究结果

在原发难治LBCL患者中，Liso-cel组的无事件生存期（EFS）优于SOC组，分别为12.0个月（95%CI 6.0-NR） vs. 2.2个月（95%CI 2.1-2.7），与总人群结果趋势一致（未达到 vs. 2.4个月[HR:0.356, 95%CI 0.243-0.522]）。Liso-cel组18个月EFS率较SOC组更高，分别为45.4%（95%CI 33.4-57.4） vs. 16.0%（95%CI 6.9-25.1）（图1）。

图1. Kaplan-Meier分析：原发难治LBCL患者的EFS

在原发难治LBCL患者中，Liso-cel组的无进展生存期（PFS）同样优于SOC组，分别为19.2个月（95%CI 6.6-NR） vs. 4.9个月（95%CI 2.3-7.5），与总人群结果趋势一致（未达到 vs. 6.2个月[HR:0.400, 95%CI 0.261-0.615],P＜0.0001）。Liso-cel组18个月PFS率较SOC组更高，分别为50.9%（95%CI 38.5-63.6） vs. 25.1%（95%CI 11.9-38.2）（图2）。

图2 Kaplan-Meier分析：原发难治LBCL患者的PFS

Liso-cel组和SOC组总生存期（OS）分别29.5个月 vs. 20.9个月，与总人群结果趋势一致（未达到 vs. 29.9个月[HR:0.724, 95%CI 0.443-1.183]，P=0.0987）。Liso-cel组18个月OS率较SOC组更高，分别为68.0%（95%CI 56.7-79.3） vs. 55.8%（95%CI 43.6-67.9）。

EFS，PFS和OS的获益，源于Liso-cel使更多的患者获得了短期的治疗应答。与SOC组相比，接受Liso-cel治疗的原发难治患者总体缓解率（ORR）和完全缓解率（CRR）获得了显著提高。Liso-cel组和SOC组的ORR分别为85% vs. 39%；CRR分别为69% vs. 33%，与总人群结果趋势一致（74% vs. 43%）（图3）。

图3 原发难治LBCL患者的ORR和CRR

最常见的治疗相关不良事件为细胞减少症（中性粒细胞减少症、贫血、血小板减少），头痛，恶心。CAR-T相关的任何级别的细胞因子释放综合征（CRS）和神经系统事件（NE）的发生率与既往研究中结果相似，CRS和NE以低级别为主，Liso-cel组≥3级CRS发生率为1%，NE发生率为4%，无4-5级CRS或NE发生（表2）。

表2. 原发难治LBCL患者安全性情况

结论

在原发难治LBCL患者中，Liso-cel组的EFS、PFS和CRR均优于SOC组，且安全性与总人群结果趋势一致。Liso-cel可作为原发难治LBCL患者二线治疗的优选方案。

张会来教授点评：

复发难治LBCL患者标准治疗是以铂类为基础的挽救性免疫化疗，获得缓解的患者随后接受大剂量化疗和ASCT。即使患者符合HDCT+ASCT的移植标准，由于对化疗反应不敏感，仍有超过50%的患者无法进行移植，仅不到30%的患者获得治愈^[4]。

CAR-T细胞治疗已成为复发难治LBCL患者有治愈希望和潜力的一种治疗选择^[5]。在关键3期TRANSFORM研究中，Liso-cel在原发难治或早期复发LBCL患者的二线治疗中展示出卓越疗效，EFS、PFS和CRR均优于SOC组，且安全性可控，无4/5级CRS和NE发生。本次ASCO会议公布了TRANSFORM研究中原发难治LBCL患者亚组的进一步分析，结果显示：Liso-cel在原发难治LBCL患者中的EFS、PFS、OS和CRR获益均高于SOC组，且与总人群结果趋势一致。另外，Liso-cel用于原发难治LBCL患者安全性可控，未观察到新的安全性信号。这一结果有望支持将Liso-cel作为一线治疗失败LBCL患者新的治疗选择。

通过对TRANSFORM研究的进一步分析，将目光聚焦于原发难治LBCL患者的治疗选择，Liso-cel用于二线治疗为原发难治LBCL患者带来的生存获益这一结论也或将为我国探索CAR-T的前线应用带来灵感。期待与Liso-cel具有相同CAR结构的中国CAR-T产品瑞基奥仑赛也能在二线治疗中进行探索，为中国患者带来更多临床获益。

陶荣教授点评：

Liso-cel是一种自体、靶向CD19的CAR-T细胞产品，由CD8+和CD4+ CAR+T细胞以相等剂量组成，已在临床试验中显示出良好疗效^[6]。Liso-cel于2021年2月5日经美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗经过两线或多线系统治疗的复发难治LBCL成人患者；次年6月24日FDA批准Liso-cel用于经过一线免疫化疗为原发难治或一线免疫化疗后12个月内复发的LBCL患者。

TRANSFORM研究是Liso-cel首次作为二线治疗在复发难治LBCL患者中进行疗效和安全性探索的研究，其结果证明：二线使用Liso-cel进行治疗，可使原发难治LBCL患者获得了更好的疾病缓解，ORR和CRR显著高于SOC组。同时，EFS、PFS和CRR均优于SOC组，在18个月时，Liso-cel组的EFS率和PFS率是SOC组的两倍以上。

对于一线原发难治的LBCL患者，二线治疗往往非常棘手。治疗不仅要兼顾短期的治疗应答，还需考虑患者的远期生存。传统免疫化疗药物往往令医生束手无策，国外已上市的一些有重要临床价值的新药还未进入中国。TRANSFORM研究为CAR-T在原发难治LBCL患者临床实践上提供了充分的证据支持，必将成为强有力的武器，最大化原发难治LBCL患者治愈的可能。

参考文献：

1.Westin J, Sehn LH. CAR T cells as a second-line therapy for large B-cell lymphoma: a paradigm shift? Blood. 2022 May 5;139(18):2737-2746. 

2.Nastoupil LJ, et al. Standard-of-Care Axicabtagene Ciloleucel for Relapsed or Refractory Large B-Cell Lymphoma: Results From the US Lymphoma CAR T Consortium. J Clin Oncol. 2020 Sep 20;38(27):3119-3128. 

3.Loretta J. et al. Subgroup analyses of primary refractory (refr) vs early relapsed (rel) large B-cell lymphoma (LBCL) from the TRANSFORM study of lisocabtagene maraleucel (Liso-cel) vs standard of care (SOC) as second-line (2L) therapy. ASCO 2023, Abstract 7526.

4.Abramson JS, et al. Lisocabtagene maraleucel as second-line therapy for large B-cell lymphoma: primary analysis of the phase 3 TRANSFORM study. Blood. 2023 Apr 6;141(14):1675-1684.

5.Liebers N, et al. Polatuzumab vedotin as a salvage and bridging treatment in relapsed or refractory large B-cell lymphomas. Blood Adv. 2021 Jul 13;5(13):2707-2716.

6.Abramson JS, et al. Health-related quality of life with lisocabtagene maraleucel vs standard of care in relapsed or refractory LBCL. Blood Adv. 2022 Dec 13;6(23):5969-5979.