CIT 2023｜关注血脂残余风险——2023血脂领域研究新进展

     血脂异常与动脉粥样硬化的发生、发展密切相关，是导致动脉粥样硬化、冠心病等心脑血管疾病的主要危险因素。其中，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）被认为是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的致病因素，一直以来欧美及我国指南均将LDL-C作为降低ASCVD风险的首要血脂干预靶点。但即使LDL-C水平达标，仍存在残余风险。

      近日，在第二十一届中国介入心脏病学大会（CIT 2023）上，中国医学科学院阜外医院吴娜琼教授进行了题为“关注血脂残余风险——2023血脂领域研究新进展”的精彩讲座，从以下两方面对血脂残余风险进行了介绍。

血脂管理新理念：关注残余风险

近年来，新理念的提出进一步丰富了胆固醇学说。随着研究的深入，对残余风险的关注主要聚焦在残余血脂风险和炎症风险。

1.残余血脂风险

对于残余血脂风险，LDL-C仍是重点关注的问题。既往主要关注LDL-C是否达标；目前则又新增了LDL-C累计暴露量和LDL-C变异性。除此之外，LP(a) 和残余胆固醇（RC）也备受关注。

（1）LDL-C累计暴露量

随着循证证据的进展，目前研究已证实单次LDL-C检测或无法反映动脉粥样硬化斑块的整体进展。如果患者的LDL-C处于较高水平，则随着年龄的增加患者很容易达到形成动脉粥样硬化斑块负荷所需的LDL-C总量，即7500 mg-年。如果LDL-C为200 mg/dL，则40岁便可能发生心梗；如果降低至125 mg/dL，则发生心梗的平均年龄可推迟至60岁；如果进一步降低LDL-C至80 mg/dL，则心梗平均年龄或可推迟到100岁。因此，除关注单次LDL-C水平外，还需要关注LDL-C的累计暴露量（LDL-C水平*年龄）。

图1 LDL-C水平的影响不局限于单个时间点，而是随时间推移具有累计效应

既往“LDL-C每降低1mmol/L，心血管事件获益22%”的结论是基于中位随访近5年的RCTs荟萃分析。2022年，Circulation子刊发表的研究证实，降脂治疗时间越长，心血管事件获益越大。针对不同的降脂治疗持续时间，1 mmol/L LDL-C降幅所带来的心血管事件获益如图2所示。因此，每1 mmol/L LDL-C降幅带来的心血管事件获益并非固定，而是随着治疗持续时间的延长而稳定增加。

图2 降脂时间越长心血管事件获益越大

2020年，JACC发表的研究证实，30岁之前的LDL-C累计暴露量对心血管事件风险的影响更大。这也是为什么要尽早启动血脂管理的原因。

ODYSSEY OUTCOMES事后分析显示，与安慰剂组相比，盲法改为安慰剂的阿利西尤单抗组主要不良心血管事件（MACE）发生率显著更低，且预估风险比（HR）低于整个研究队列，提示短期、高强度降脂治疗可长期持续降低ACS后心血管事件风险。有学者称这种现象为“记忆效应”。

（2）LDL-C变异性

血脂波动是否会像血压和血糖波动一样产生不良影响呢？研究提示，LDL-C变异性是心血管事件的独立危险因素，并与斑块进展、房颤、认知功能、慢性肾病（CKD）进展等相关：

➤冠状动脉事件：LDL-C平均实际变异每增加1个标准差，冠状动脉事件风险增加16%；

➤心血管事件：LDL-C平均实际变异每增加1个标准差，心血管事件风险增加11%；

➤斑块进展：LDL-C变异性与斑块进展风险增加9%相关（p=0.014）；

➤房颤：LDL-C变异性与房颤风险增加12%相关（HR=1.12，95%CI：1.08-1.16）；

➤认知功能：选择性注意力差，即时记忆功能减弱，延时记忆功能减弱，脑血流量降低；

➤CKD进展：LDL-C变异性与CKD 3期透析风险增加3.5%相关（p=0.003）。

（3）Lp(a)

近年来，Lp(a)备受关注，且成为了研究的热点。Lp(a)与ASCVD之间的关系主要聚焦在促动脉粥样硬化、促栓及促炎三方面。

对于其促动脉粥样硬化作用，从结构上来讲，Lp(a)主要包含的脂质成分是LDL颗粒，LDL有明确的致动脉粥样硬化作用；

对于促炎作用，Lp(a)可以活化免疫细胞，促进免疫细胞转化成炎症表型，释放炎症因子。

对于促栓作用，Lp(a)的结构与纤维蛋白原具有同源性，且可活化免疫细胞和血小板。

因此，在病因学方面，Lp(a)与ASCVD的相关性或较LDL-C与ASCVD的相关性更为复杂。

今年ACC年会发表的研究纳入了美国医疗保健病例数据库的5028例患者，共进行5996次Lp(a)检测，其中34.3%的检测Lp(a)升高（轻度：17.5%，中度：7.9%，重度：8.9%），共发生912例（18.1%）MACE事件。研究显示，Lp(a)>30 mg/dL与MACE风险（死亡、心梗、卒中或外周动脉疾病）增加19%显著相关。

中国的一项前瞻性队列研究共纳入18544例于2013年1月至2018年12月在心脏中心接受孤立、择期行冠状动脉旁路移植术（CABG）的稳定性冠心病患者。主要终点为主要不良心脑血管事件（MACCE）。研究显示，共4072例患者（22%）存在Lp(a)升高（≥50mg/dL）。中位随访3.2年显示，Lp(a)≥55 mg/dL与MACCE风险增加16%显著相关。

（4）残余胆固醇（RC）

RC是指富含甘油三酯脂蛋白（TRL，包括CM、VLDL和IDL）残粒中的胆固醇成分，RC=TC-HDL-C-LDL-C。与低密度脂蛋白相比，RC或具有更直接地致动脉粥样硬化作用。

哥本哈根普通人群研究及哥本哈根市心脏研究均显示，RC水平升高（≥1.5 mmol/L）与心梗、缺血性卒中和外周动脉疾病（PAD）风险增加相关。

吴教授团队的一项单中心观察性试验入选了897例患者，根据降脂强度分为中低强度组（148例）和高强度组（749例）。随访3个月显示，中低强度降脂组RC的达标率（<0.5mmol/L）与基线相比无显著改善；高强度降脂组RC的达标率（<0.5mmol/L）较基线显著提升；中低强度降脂组non-HDL-C的达标率（<2.2mmol/L）与基线相比无显著改善；高强度降脂组可观察到non-HDL-C的达标率（<2.2mmol/L）较基线显著提升。多因素回归分析显示，高强度降脂治疗可改善non-HDL-C的达标率；提示高强度降脂治疗方案是non-HDL-C达标的重要保护因素。

2.炎症风险

除残余血脂风险外，残余炎症风险也越来越成为动脉粥样硬化研究领域的新热点。

PROMINENT（9988例）、REDUCE-IT（8179例）和STRENGTH（13078）3项研究共招幕了31245例接受他汀类药物治疗的ASCVD患者或存在ASCVD高风险患者。根据基线hsCRP和LDL-C水平进行四分位分组，旨在探索患者未来的主要不良心血管事件，心血管疾病相关死亡率和全因死亡率的决定性因素。

经年龄、性别、体重指数（BMI）、吸烟、血压等校正后显示，hs-CRP高分位患者的MACE风险、心血管死亡风险及全因死亡风险均增加。研究提示，在接受他汀类药物治疗的患者中，残余炎症（hsCRP）和残余胆固醇（LDL-C）可有效预测心血管事件和死亡风险，以及全因死亡风险。

降脂药物研发新进展

1.PCSK9单抗

在临床上，PCSK9单抗并非一类非常新的药物，但今年我国发布的一项真实世界研究值得一提。该研究是一项在中山大学附属第一医院开展的前瞻性真实世界研究，研究共纳入396支血管（313例患者），其中116支血管（84例患者）在支架置入术后接受了至少1剂140 mg依洛尤单抗注射治疗。基于在既往置入支架节段有狭窄≥50%的血管造影证据来确定支架内再狭窄的存在。研究显示，与未使用依洛尤单抗的患者相比，使用患者支架内再狭窄风险降低85%，且该作用主要基于非脂质效应。

YELLOW Ⅲ研究则显示，稳定型冠心病患者在最大耐受剂量他汀治疗基础上进行26周的PCSK9抑制剂治疗，斑块稳定性标志物水平增加。

2b期多中心随机安慰剂对照研究显示，在ASCVD患者中，MK-0616（口服制剂）治疗第8周LDL-C水平自基线变化显著优于安慰剂。第8周，MK-0616各剂量治疗组的LDL-C水平较基线变化显著优于安慰剂组（降幅：-41.2%~-60.9%），研究结果令人振奋。

2.PCSK9小核酸药物

不同于传统小分子或单抗，小核酸药物在上游mRNA层面阻断了致病基因的表达，从而实现疾病治疗。

多项全球大型3期临床研究ORION-9/-10/-11结果显示，英克西兰一年两针，可长久平稳地降低LDL-C水平，降幅可达50%以上。研究显示，在第510天时，与对照组相比，英克西兰组LDL-C较基线降幅达50.7%（P<0.0001）；在第90-540天时，与对照组相比，英克西兰组LDL-C较基线降幅达50.5%（P<0.0001）。

3.PCSK9疫苗

目前PCSK9疫苗的研发尚处于动物研究阶段，在大鼠、豚鼠和食蟹猴中的研究表明，VXX-401可诱导产生抗PCSK9抗体，且其主要由IgG1型免疫球蛋白组成。

在三个独立的食蟹猴队列中，观察到VXX-401可使LDL-C降低30%-50%，且具有长期、持续的LDL-C下降。

4.LP(a)小核酸药物

OCEAN(a)-DOSE 2期试验纳入了281例已确诊ASCVD且Lp(a) >150 nmol/L的患者；随机分配接受四种剂量的Olpasiran（10 mg q12w，75 mg q12w，225 mg q12w，225 mg q24w，皮下注射）或安慰剂治疗。

研究显示，在ASCVD伴Lp(a) >150 nmol/L的患者中，无论基线Lp(a)浓度高低，Olpasiran均可显著降低Lp(a)水平。

5.其他降脂靶点

贝派地酸（Bempedoic acid）是一种ATP柠檬酸裂解酶（ACL）抑制剂。CLEAR Outcomes试验研究纳入了因不可接受的不良反应而无法或不愿服用他汀类药物的罹患心血管疾病及其高危患者（即他汀类药物不耐受患者）。患者被随机分配至进行口服贝派地酸（每日180 mg）或安慰剂治疗。

主要终点为主要不良心血管事件的复合终点事件，定义为心血管疾病死亡、非致命性心梗、非致命性卒中或冠脉血运重建。

研究显示，6个月后，贝派地酸组患者的LDL-C水平较安慰剂组降低29.2 mg/dl。观察到的降低百分比差异为21.1个百分点，提示贝派地酸可使患者获益。此外，贝派地酸组的主要终点事件、非致命性心梗、致命或非致命性心梗、冠脉血运重建的发生率均显著低于安慰剂组。

总结

➤ASCVD血脂残余风险相关靶点越来越成为关注热点：

✔与低密度脂蛋白相比，RC更具直接的致动脉粥样硬化作用；

✔LDL-C累计暴露量、LDL-C变异性与ASCVD风险相关；

✔Lp(a)与ASCVD的相关性值得深入研究。

➤多个前沿降脂药物相关靶点均聚焦于PCSK9：

✔口服PCSK9抑制剂MK-0616已完成了2b期多中心随机安慰剂对照研究；

✔PCSK9疫苗VXX-401可安全克服免疫耐受，较基线降低LDL-C 30%-50%；

✔Lp(a)小核酸药物已完成2期研究[OCEAN(a)-DOSE]；

✔ACL抑制剂贝派地酸：CLEAR Outcomes研究显示，3P Mates和4P Mates显著下降。