生存源动例 I CAR-T焕新生命，纳基奥仑赛助力淋巴瘤患者实现长生存

      B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）是起源于B淋巴细胞的恶性淋巴系统肿瘤，主要包括弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、边缘区淋巴瘤等^[1,2]。DLBCL为具有高度异质性的侵袭性肿瘤，恶性程度高、疾病进展快、死亡率较高，严重危及患者生命^[2,3]。目前在临床上DLBCL的1线治疗主要为免疫化疗，可使部分患者获得治愈，但仍有约40%左右患者1线治疗后出现复发或难治^[3]。复发/难治性（R/R）DLBCL的治疗仍是临床面临的严峻挑战。

       随着对DLBCL分子机制的深入了解，针对不同分子机制的新药及新疗法不断涌现，为R/R DCBCL患者带来了更多治疗选择。其中嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）在R/R DCBCL的治疗中展现出瞩目的应用前景。我国全自主研发的靶向CD19 CAR-T细胞治疗产品纳基奥仑赛注射液（CNCT19细胞注射液，Inaticabtagene Autoleucel）治疗R/R  NHL的II期临床研究目前在开展中。在2022年12月13日，国家药品监督管理局（NMPA）正式受理了纳基奥仑赛注射液治疗成人复发或难治性B细胞型急性淋巴细胞白血病的新药上市申请（NDA），12月22日获得突破性疗法（BTD）认定，纳基奥仑赛有望成为中国治疗白血病领域首个获批上市的CAR-T产品。

      纳基奥仑赛这一中国原研产品在R/R NHL领域的疗效如何？在正在进行临床试验的他/她们身上已观察到疗效！这一期医脉通将带您了解复发难治的他/她们与纳基奥仑赛一起抗击DLBCL的旅程，并特别邀请中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）邱录贵教授、邹德慧教授和合源生物CEO吕璐璐博士进行精彩点评。

治疗路坎坷，CAR-T引领难治性DLBCL患者走上坦途

人生无常，2位患者正值壮年却突遭横祸，均确诊为弥漫大B细胞淋巴瘤-非特指型（DLBCL-NOS）。DLBCL是最常见的NHL亚型，具有高度侵袭性，可以累及任何组织和器官，淋巴结外病变比例可达40%～60%^[2,4]。然而雪上加霜，2例DLBCL患者均伴有MYC、BCL2双表达和TP53缺失等不良预后因素[2]，此类患者通常预后很差，疾病极易进展。

一位年近半百的女性患者确诊时为II期，自2019年10月起按照临床指南推荐使用标准R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、泼尼松）方案治疗8个疗程，于次年2月获得完全缓解，然而好景不长，同年8月即复发。随后该患者接受了多药联合化疗，但经2个周期的挽救治疗后疾病仍未控制并出现快速进展，最大病灶增长至6cm，临床诊断为难治性DLBCL。

另一位同样伴有多种不良预后因素的青年女性患者确诊时为I期，但其治疗之路更加坎坷。自2020年11月起，患者一线先后接受R-CDOP、F-DHAP等3种不同化疗方案，经治疗后疾病仍未获得缓解，诊断为原发难治性DLBCL；此后，至2021年2月止患者辗转接受了包括PD-1（程序性死亡受体-1）在内的三种不同疗法，然而仍无法延缓病程的进展。

难治性DLBCL通常预后较差，两位患者的人生之路都只是接近半程，然而艰辛的治疗过程几乎磨灭了他们的生活希望。两位患者分别于2020年12月和2021年3月参加了纳基奥仑赛治疗复发/难治非霍奇金淋巴瘤临床试验并接受一针CAR-T细胞回输，并都在治疗后的三个月内达到完全缓解！后续两位患者在严密的监测和病情观察下，均处于良好的恢复状态，并且未使用新的抗肿瘤治疗。截至目前，两位患者保持完全缓解状态已超过24个月，保持无病生存，状况良好。

求生路漫漫，纳基奥仑赛终结淋巴瘤患者二十年艰难治疗旅程

从“恰同学少年”时便疾病缠身，经治疗获得缓解后一度以为病情得到有效控制，却不曾想数十年后肿瘤再次复发！这位自2002年便确诊为FL（滤泡性淋巴瘤）的中年患者历经二十余年的治疗，其漫长求医路令人叹息，何处才是光明的彼方？

尽管FL是一种惰性淋巴瘤，但Ⅲ/Ⅳ期FL仍不可治愈，部分患者会转化为大B细胞淋巴瘤或者存在大B细胞成分，这部分患者的治疗等同于DLBCL。这位患者在2002年5月确诊FL后，接受R-CEOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、脂质体多柔比星、长春新碱、泼尼松）方案治疗达到疾病稳定，不料却在2017年复发。患者期间不断转换治疗方案，但于2020年疾病进展并转化为大B细胞淋巴瘤，患者共接受过六线、八种多药联合化疗方案治疗，历经坎坷，但疾病仍不能有效控制，并出现快速进展，入组前累及全身多处淋巴结并伴有2个结外器官的侵犯，肿瘤负荷——肿瘤径线乘积（SPD）高达13572mm²，诊断为难治性FL转化的大B细胞淋巴瘤。

漆黑长夜，踽踽独行，不知黎明何时亮起？纳基奥仑赛临床试验为患者带来了希望的曙光！该患者于2020年12月接受纳基奥仑赛一针CAR-T细胞回输，治疗第1个月即获得免疫应答，并于第3个月时获得完全缓解。至今已两年，仍保持完全缓解状态，也逐渐回归正常生活，不再担心受怕，纳基奥仑赛为难治性FL转化的大B细胞淋巴瘤患者吃下一颗定心丸！

大咖点评

几位患者的经历各有不同，与肿瘤搏斗的过程也充满艰辛，但大家都在CAR-T的一路守护下，得以继续书写各自人生的精彩篇章。对此，邱录贵教授、邹德慧教授和吕璐璐博士作了精彩点评。

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）邱录贵教授

淋巴瘤是中国最常见的恶性肿瘤之一，每年新发病例约10万，且发病率呈逐年增高的趋势，靶向CD20单抗药物的上市延长了淋巴瘤患者的生存，但仍有60%患者会进展到R/R B-NHL，预后差且严重危及患者生命。CAR-T疗法正在逐步改变B-NHL的治疗格局与预后。中国自主研发的纳基奥仑赛治疗R/R B-NHL取得长生存的病例报告，为我们改变和治愈R/R B-NHL树立了新的信心。期望临床早日获批，让更多R/R B-NHL患者获益于此药物，实现长期生存。

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）邹德慧教授

复发/难治一直是阻碍DLBCL治疗领域发展的“大山”。据统计，经R-CHOP方案化疗只有约60%的患者能治愈；患者复发后再次治疗往往难以取得满意的疗效，并逐渐进展为R/R DLBCL^[3]。如何减少患者的复发，提高DLBCL的近期和远期疗效，已经成为领域内的治疗难题。

CAR-T是目前最受瞩目的细胞免疫疗法，也是最有希望治愈肿瘤的免疫疗法之一。纳基奥仑赛是中国自主研发的CAR-T产品，在我们团队牵头开展的纳基奥仑赛治疗R/R B-NHL的关键注册临床试验中，纳基奥仑赛显示出良好的疗效且不良反应可耐受^[6]。

上述3例患者在我中心参加纳基奥仑赛相关临床试验后，自CAR-T回输至随访的时间均超过24个月。可以说，纳基奥仑赛结束了这些患者难治的现状，也为此类患者增加了实现“长生存“的信心。期待惠及更多血液患者；也期待有更多专家同道加入，不断开展研究，让纳基奥仑赛为更多R/R NHL患者的人生之路保驾护航。

合源生物CEO吕璐璐博士

特别感动在纳基奥仑赛注射液的多个适应症的注册临床研究中看到越来越多的患者获得长期生存获益！越来越多的纳基奥仑赛注射液注册临床研究中的白血病患者和淋巴瘤患者在接受CAR-T治疗后无病生存超过两年，基本回归正常生活。纳基奥仑赛注射液治疗成人R/R B-ALL的新药上市申请正在国家药监局的优先审评程序中，中国首个自主创新CD19 CAR-T产品同时也是中国白血病领域首个CAR-T产品有望年内上市。纳基奥仑赛注射液治疗淋巴瘤（R/R B-NHL）和儿童和青少年R/R B-ALL的注册临床研究正在进行中，我们将持续推进纳基奥仑赛注射液适应症拓展，为更多患者带来新生！

邱录贵 教授

主任医师 博士生导师

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）淋巴瘤诊疗中心主任

天津市脐带血造血干细胞库主任

国务院政府特殊津贴专家、国家卫健委突出贡献中青年专家

国际骨髓瘤学会（IMS）委员

国际骨髓瘤工作组( IMWG)专家委员会委员

《Blood Advances》杂志编委

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会名誉主委

中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会副主任委员

中国医院协会血液学机构分会副主任委员

中国医药教育协会血液学专业委员会 副主任委员

天津市抗癌协会第六届理事会副理事长

《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委

完成国家科技支撑计划重点项目、国家自然重点项目等基金项目30余项

发表论文近500篇，其中SCI论文150余篇；主编专著5部；获国家发明专利5项

获省部级成果一等奖2项

邹德慧 教授

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）

主任医师，硕士研究生导师

淋巴瘤诊疗中心主任助理

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员 

天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员

CSCO自体造血干细胞移植工作组副组长

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会淋巴瘤学组副组长

中国老年医学会血液学分会常委

《中华血液学杂志》通讯编委

研究方向：淋巴系统肿瘤（包括淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急/慢性淋巴细胞白血病等）的临床和转化研究、造血干细胞移植、CAR-T细胞治疗血液系统恶性疾病

吕璐璐 博士

合源生物科技（天津）有限公司CEO

临床医学博士学位（内科血液病学），在肿瘤生物科学研究、创新药研发与商业化领域拥有超过20年经验。

2018年参与创立合源生物并担任首席执行官。凭借对细胞基因前沿创新技术发展和创新药研发及商业化路径的深刻洞见，搭建了具有国际竞争力的多疾病领域的细胞治疗产品管线和专业团队，以临床价值为导向带领公司稳步实现从细胞药物研发到商业化、并逐步实现全球化的战略布局，致力于将公司打造成为全球领先的专注于细胞基因领域的生物制药企业。

在吕璐璐博士的带领下，公司首个具有完全中国自主知识产权的核心产品，纳基奥仑赛注射液（CNCT19细胞注射液）获得国家药品监督管理局“突破性治疗药物”（2020）认定和美国FDA“孤儿药”（2022）认定，其新药上市申请（NDA）于2022年12月获得国家药品监督管理局正式受理并纳入优先审评，该产品是中国白血病治疗领域首个获得NDA受理并有望首个获批的CAR-T细胞治疗产品，也是有望首个获批的中国全自主研发的靶向CD19 CAR-T细胞治疗产品。

2007年以前，主要从事造血干细胞和间充质干细胞临床和科研工作。

2007年~2018年，在诺华、健赞、罗氏、阿斯利康和默沙东等跨国公司关键岗位任职，从事血液和肿瘤领域创新药物研发和产品商业化工作。