「口服胰岛素」又有新进展！给胰岛素装“马达”？这个点子有点秀！

引言：“微型马达”助力胰岛素片剂跨越“三座大山”！

对于数百万糖尿病患者来说，胰岛素是“救命药”。然而，与许多其他药物不同，胰岛素需要通过注射器或胰岛素泵进行皮下注射给药。相比口服制剂，反复的注射给药可能会引起疼痛、不适、感染、脂肪营养不良或脂肪增生等多种注射相关不良反应，影响患者用药依从性。为了解决上述问题，当前胰岛素的研发主要分为两个方向——延长用药间隔的“胰岛素周制剂”以及对“非注射给药剂型”的探索，如胰岛素片剂、胰岛素胶囊以及胰岛素口腔贴剂。

好消息是，胰岛素周制剂[BIF（2期）和Icodec（3期）]的最新研究进展已于2023年上半年相继发布，据悉Icodec已在中国、美国、加拿大、欧盟、澳大利亚、瑞士和巴西递交注册申请，有望于2024年获得批复。而胰岛素片剂，也有了新进展！

口服胰岛素研发道路上的“三座大山”

实际上，口服胰岛素的研发开始时间（1922年）和注射剂型胰岛素相似，距今已超过百年，目前仍没有成熟产品应用于临床，可见研发难度之大。其难点主要集中于人体内物理、化学及酶作用三大屏障对药物吸收和稳定性的影响，使得胰岛素难以充分发挥治疗作用。

➤化学屏障：pH等内环境可影响胰岛素结构的稳定性及作用；

➤酶作用屏障：蛋白酶可降解胰岛素，导致其生物利用度低；

➤物理屏障：肠上皮结构及功能对胰岛素吸收有阻碍作用，会抑制胰岛素的渗透/吸收。

图1 口服胰岛素研发存在的三大主要障碍

“有效保护”+“定点释放”——“微型马达”赋能胰岛素片剂跨越“三座大山”！

为了解决上述难题，来自南方医科大学药学院涂盈锋教授团队和中山大学材料科学与工程学院彭飞教授团队合作设计了一种可主动递送胰岛素的微马达基微片剂系统。该系统可以克服苛刻的消化环境以及肠粘膜吸收屏障作用进行主动地胰岛素递送（如图1)，以实现胰岛素的口服给药，结肠吸收。研究成果以《基于微型马达的口服胰岛素迷你片剂》为题发表于ACS Nano杂志（IF：18.027），南方医科大学涂盈锋教授、刘坤博士、中山大学材料科学与工程学院彭飞教授为本文的共同通讯作者。

图2 基于微马达的微片剂系统用于胰岛素口服递送素示意图

具体而言，通过使用赋形剂和酯化淀粉包封将载有胰岛素的Mg基微马达压片，形成的微片剂可有效保护负载的胰岛素，使其免于直接接触胃液和小肠液。此外，Mg基微马达在结肠部位的释放及自主运动促进了胰岛素在结肠的主动递送，从而实现较长时间的血糖控制。这项研究工作解决了胃酸、胃蛋白酶、胰蛋白酶等苛刻的消化环境导致生物大分子结构快速降解、生物大分子失活的问题。

研究表明，被释放的微型马达也能够自主运动，速度可达76.22 μm/s能够进一步增强胰岛素的结肠吸收和摄取，在大鼠体内，经过“微型马达”赋能的胰岛素片剂实现了长达5小时以上的长期血糖控制。

图3 在大鼠体内，“微型马达”可有效地输送胰岛素

本文小结

综上所述，该策略显著地延长了胰岛素等生物大分子药物给药间隔，为口服胰岛素的研发迈出了重要一步。该基于微型马达的迷你片剂系统不仅拓宽了新兴的自驱动型微型马达的生物医学应用，也为口服递送以胰岛素为代表的生物大分子药物提供了一个新的有效策略。

参考资料：

[1]Liu K, Liu Q, Yang J, Xie C, Wang S, Tong F, Gao J, Liu L, Ye Y, Chen B, Cai X, Liu Z, Li Z, Peng F, Tu Y. Micromotor Based Mini-Tablet for Oral Delivery of Insulin. ACS Nano. 2023 Jan 10;17（1）:300-311. doi: 10.1021/acsnano.2c07953. Epub 2022 Dec 22. PMID: 36546656.

[2]Lingvay I, Asong M, Desouza C, et al. Once-Weekly Insulin Icodec vs Once-Daily Insulin Degludec in Adults With Insulin-Naive Type 2 Diabetes: The ONWARDS 3 Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online June 24, 2023. doi:10.1001/jama.2023.11313

[3]Rosenstock J, Bain SC, Gowda A, et al. Weekly Icodec versus Daily Glargine U100 in Type 2 Diabetes without Previous Insulin. NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE. 2023 Jun 24.DOI: 10.1056/NEJMoa2303208, PMID:37356066

[4] https://lsqg.hbut.edu.cn/info/1041/1982.htm