白血病患者突发呼吸困难伴咳嗽，抗感染效果不佳，做了这项检查揪出真凶

作者：蓝鲸晓虎

患者男性，68岁，7年前诊断为慢性淋巴细胞白血病，接受伊布替尼治疗4年，定期随访，病情控制良好。约1个月前出现呼吸困难伴咳嗽，步行3层楼梯后症状明显。否认发热、咳痰、咯血等症状。两周前开始自行服用抗生素（头孢克洛分散片），症状无明显改善前来就诊。

疾病史：高血压20余年，规律用药，血压控制良好。

烟酒史：吸烟20年，每日半包，已戒烟7年；否认饮酒史。

生命体征：T 37.0℃，P 87次/分，R 22次/分，SpO2 93%。

心血管检查示心律齐，心脏杂音（-）、心包摩擦音（-）。肺部听诊闻及双侧干啰音。

血常规：WBC 8.8×10⁹/L，淋巴细胞百分比 44%，血红蛋白 126g/L，血小板 178×10⁹/L。肝、肾功能，降钙素原均无明显异常。

胸部CT示，所有肺叶均有散在粘液嵌塞和结节，右上、中、下肺叶可见大量芽状树影（图1）。

图1.胸部CT示各肺叶均有散在粘液渗出、气道狭窄和结节（白色箭头）；右上、中、下肺大量小叶中心细支气管被黏液填充并扩张形成“树芽征“（黑色箭头）；冠状位成像可见部分气道扩张

肺功能检查：FEV1 1.14L，FVC 2.20L，FEV1/FVC 52%，示中度阻塞性气道疾病，肺二氧化碳弥散量（DL）63ml/mmHg/min（图2）。

图2.肺功能测定示阻塞性气道疾病

气道阻塞+无感染征象：患者的呼吸困难与白血病是否存在相关性？

考虑到患者的症状持续时间、免疫抑制状态和CT检查结果，为患者预约支气管镜检查+活检。整个气管支气管树均可见弥漫性分泌物，未见支气管内病变。支气管肺泡灌洗（BAL）未查见肿瘤细胞，分枝杆菌和肺孢子虫染色呈阴性。

经支气管活检示肺实质非典型淋巴细胞弥漫性浸润，CD20-、CD79a-、CD5-、CD23（+），细胞周期蛋白D1（-），符合B淋巴细胞疾病的特征（图3和4）。支气管内膜活检显示粘膜下层小淋巴细胞轻度增多。

图3.右中叶活检显示，肺实质内有单调的非典型小淋巴细胞弥漫性浸润，核染色质聚积，核仁不明显；未见非典型有丝分裂或异型性；肺实质正常，无浸润

图4. 免疫组化示非典型细胞对CD20、CD79a、CD5和CD23呈阳性

明确诊断为慢性淋巴细胞白血病并发支气管肺浸润。

患者接受大剂量甲基强的松龙和利妥昔单抗以治疗CLL的结外表现。经过治疗，患者的呼吸困难改善，无需吸氧。复查肺功能：FEV1和FVC水平分别增加到2.02L和3.94L。出院随访中。

如何鉴别白血病肺浸润与其它肺部并发症？

白血病肺部损害临床上较常见，主要包括肺部感染、肺部浸润、肺部浸润并感染。经抗生素治疗肺部病灶无改善或恶化，而经联合化疗后肺部病变有好转或吸收者可诊断为白血病伴肺部浸润。

慢性淋巴细胞白血病（CLL）细胞的病理学浸润可发生在肺实质中，称为支气管肺白血病浸润（Broncho-Pulmonary Lung Infiltration，BPLI）。患者的临床表现多缺乏特异性，包括咳嗽、进行性呼吸困难和对抗生素治疗无反应的低热等。上述表现主要与小气道中白血病细胞浸润导致的进行性气流受限有关。作为副肿瘤性自身免疫性多器官综合征的一种表现，患者也可以发展为收缩性细支气管炎。

诊断要点

BPLI的诊断应通过胸部影像学和肺组织活检（经支气管镜、CT引导下肺穿刺活检或开胸肺活检）证实。尽管BAL对于排除这些免疫功能受损患者的其他诊断很重要，但仅检测BPLI是不够的。可以BAL为标本开展流式细胞检查，寻找小的白血病B淋巴细胞。

影像学表现

白血病患者的肺部浸润应当与很多疾病鉴别诊断（表1）。持续存在的肺浸润是BPLI的标志。胸部CT可能显示支气管血管束不规则增厚和肺外周动脉突出；另一个显著特征是磨玻璃样影（GGO），具有非小叶和非节段分布，通常沿支气管血管束分布；也可能显示肺门或纵隔淋巴结病和胸膜受累并伴有胸腔积液。

表1. 白血病患者发生肺部阴影/浸润的病因及临床特点汇总

白血病患者出现肺部浸润后，最为常见的CT表现即为小叶间隔线状增厚，而且还能同时累及周围间质以及中央间质。造成该异常征象的主要原因为白血病细胞在支气管以及细支气管周围的结缔组织发生了渗透，且细胞还穿过了支气管肺泡壁并与结缔组织集结。导致这一结果的原因可能是白血病细胞沿淋巴管转移而分布于支气管周围。在显示间质增厚时，常规10.0mm厚层扫描对小病变可能显示不清，甚至漏诊，而高分辨率CT对极小的病变显示能力极佳。但在发现病变方面，2.0～3.0mm的薄层扫描由于兼有二者所长，故发现与显示病变能力方面优于前二者。

几乎所有白血病肺浸润的患者CT都可见结节影，并且根据结节的特征可将肺实质结节分为随意分布型、小叶中央型、支气管周围型。结节分布方向主要是按照支气管血管分布，其次为小叶中心分布，少数患者的结节分布呈现随机状。

白血病肺浸润的肺部影像学表现还包括毛玻璃样变以及肺实质改变，但两种改变也常见于各类肺部疾病中，不能作为白血病肺浸润的特征性改变。

总而言之，白血病肺浸润的CT表现亦为非特异性的，所有的表现都应与白血病的其它肺部并发症鉴别诊断。同时，肺浸润可与其它并发症同时发生，所以单凭CT往往难以做出正确诊断，最终诊断有赖于CT与实验室检查和病理学手段相结合。

病理学诊断

病理活检一直是白血病肺浸润最可靠的诊断方法。通常采用支气管纤维镜或肺穿刺方式，取得活体组织进行病理检验。

对于CLL引起的BPLI患者，活检可显示白血病细胞聚积浸润，通常呈支气管周围和血管周围的排布模式。免疫组化染色可用于区分不同类型的白血病/淋巴瘤（表2）。

➤用于对淋巴瘤进行分类的免疫组化染色标志物包括：CD5、CD3、CD20、CD79a、PAX5、CD23、BCL2、BCL6、Ki67、细胞周期蛋白D1、FMC7、CD43、CD38和CD10

➤用于对CLL/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）进行分类的标志物包括：CD5、CD23、CD20、CD79a、PAX5和BCL-2阳性、CD3、细胞周期蛋白D1、BCL-6和CD10阴性

表2. 主要累及肺部的淋巴瘤

BCL：B细胞淋巴瘤；CLL：慢性淋巴细胞白血病；HL：霍奇金淋巴瘤；NHL：非霍奇金淋巴瘤

小结

白血病肺部浸润发生率较高，肺部影像学表现包括结节样病变、毛玻璃样变以及肺实质改变，也常见于各类肺部疾病中，易误诊。然而值得注意的是，白血病肺浸润有明显侵犯淋巴周围肺间质的倾向。对于白血病患者，尽管某些病变（例如肺水肿和感染性病变）应该除外，但高分辨CT发现肺间质增厚时，应高度怀疑白血病肺浸润的可能。明确诊断有赖于CT与病理学手段相结合。