宣建伟教授、周道斌教授：与挽救化疗相比，Relma-cel用于R/R LBCL患者更具成本效益

      嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法是一种新兴的抗肿瘤免疫疗法，代表了血液肿瘤学的重大突破。瑞基奥仑赛注射液（Relma-cel）是2021年在中国获批用于治疗至少2线全身治疗失败的复发难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）患者的首批CAR-T产品之一。作为第二代CAR-T产品，Relma-cel使用中国开发的商业化工艺，无需使用单独的CD4+和CD8+ T细胞生产链，可提供具有一致产品属性的各种剂量范围。Relma-cel具有显著的临床获益，可为R/R LBCL患者提供潜在的治愈性治疗方案，但由于其个体化细胞生产过程复杂，所以CAR-T疗法的前期成本较高。人们对评估Relma-cel成本效益的关注和需求越来越高，本期带来的研究从中国医疗体系的角度对Relma-cel与挽救性化疗治疗R/R LBCL进行了CAR-T成本效益评估，并特邀中山大学药学院医药经济研究所宣建伟教授和北京协和医院周道斌教授担任点评专家，就应用Relma-cel的长期生存获益和成本效益发表真知灼见。

Relma-cel治疗中国R/R LBCL的成本效益分析

Lin Z, et al. Value Health Reg Issues. 2023 May 18;37:41-48.

研究设计

研究建立了混合治愈模型（MCM），以预测接受Relma-cel治疗 vs. 挽救化疗的R/R LBCL患者的生命年 （LY）、质量调整生命年（QALY）以及生命周期内的总体直接成本。RELIANCE试验的患者数据和CORAL研究已发表数据为此模型提供信息。估算增量成本效果比（ICER），并以全国人均国内生产总值3倍的支付意愿门槛及进行成本效益评估。

图1. 成本效益分析模型框架简化示意图

入组人群

两组的建模人群均为经过至少2次系统治疗失败后的R/R LBCL成人患者，分别接受Relma-cel单次静脉输注或传统挽救化疗联合。使用Relma-cel治疗的患者在完成单采后，有44.2%的患者接受了桥接治疗。接受挽救化疗的患者，其挽救治疗方案由研究者进行选择，在CORAL扩展研究中，32%挽救化疗患者接受干细胞移植（SCT）。

研究结果

基本案例分析

模型基本情况参数如表 1所示。拟合优度标准和生存曲线的目视检查的结果表明，指数函数和对数逻辑函数分别适合Relma-cel和挽救化疗组。通过采用指数函数，MCM 模拟与38.1% Relma-cel治疗患者治愈相关，预计5年总生存（OS）率为 45.6%（图 2）。

表1. 基本案例模型输入值和数据源

图2. 通过MCM模拟CAR-T治疗患者的10年生存曲线和Kaplan-Meier曲线

基本案例分析的结果如表2所示。在整个生命周期中，Relma-cel治疗LY和QALY预计将平均增加7.55年和6.67年，而接受挽救化疗的患者则分别增加2.44年和1.41年。尽管接受Relma-cel治疗的患者增加了生存获益，但不可回避的是Relma-cel 治疗的总成本显著高于挽救化疗，分别为￥1,608,890 和￥541,460，这也使每个QALY的ICER为￥203,137。

表2. 基本案例分析结果总结

敏感性分析

单向敏感性分析的结果如图3所示。该模型对预测CAR-T治愈率、折现率和指数分布的 OS 函数统计量的变化最为敏感。ICER的波动大多在中国人均GDP的3倍支付意愿（WTP）阈值内，即2021年约为￥242,928。

图3. 单因素敏感性分析（OWSA）龙卷风图；图中获得的每个QALY成本的负值应谨慎解释，因为获得的每个QALY的负成本可能是由负增量成本（正面结果）或负增量QALY（负面结果）引起

在概率敏感性分析模型预测中，Relma-cel治疗被认为具有成本效益的概率约为74%。

图4. 成本效益可接受性曲线（Relma-cel vs. 挽救化疗）

情景分析

Relma-cel的成本效益随着时间范围的增加而单调递增；与挽救化疗相比，模型预测Relma-cel在5年、10年和30年时间区间可使QALY分别增加2.15年、3.30年和5.06年，相应的ICER值为￥530,602、￥347,276，￥21,644。

采用对数正态生存函数代替指数生存函数进行MCM模拟，预计治愈率为33.9%，5年和10年OS率分别为55.9%和43.9%，5年和10年的无进展生存（PFS）率为32.40%和PFS率为29.09%。与标准治疗相比，Relma-cel患者QALY增加5.75年，ICER值为￥265,933元，与基础分析结果相似。

对两组应用相同的效用值（PFS和疾病进展[PD]分别为0.951和0.753）进行验证。结果显示，与挽救化疗相比，QALY终生增加4.97年，ICER值为￥214,775元，与基础分析结果相似。

 使用SCHALOR-1研究作为挽救化疗的替代数据源；Relma-cel治疗后QALY增加4.79年，ICER为￥176,949。

结论

本研究从中国医疗系统角度，将Relma-cel对比挽救性化疗治疗R/R DLBCL进行经济性评价。结果显示，接受Relma-cel治疗的患者比挽救性治疗患者终生可多获得5.255 QALYs。与挽救性化疗相比，Relma-cel治疗可显著提高中国R/R DLBCL的QALY值。模拟不同时长对结果影响较大，但QALY获益的显著性不变。从中国医疗体系的角度来看，与挽救性化疗相比，认为Relma-cel治疗至少2线全身治疗失败的R/R LBCL患者具有成本效益，并且也是对医疗资源的合理利用。

宣建伟教授点评

药物经济学研究的是如何使用有限的经济资源实现最大程度的药物治疗健康效果改善。新药是否物有所值需要从总体性价比角度来看。包括提升的生命质量及数量对比相应总医疗费用（包括直接和间接成本）的变化。性价比的评估要从增量的角度来看，要从治疗产出的健康结果来看。ICER是指每增加一个单位的效果所增加的成本。按WHO的规定，当ICER<3倍人均GDP时，增加的成本是可以接受的；QALY是一种衡量健康的指标，将生命的持续时间及生活质量的变化结合起来。本研究仅从中国医疗体系的角度考虑直接医疗成本，包括与Relma-cel治疗相关的成本包括CAR-T药物、输注前治疗、不良事件以及输注后各种健康状态下的后续治疗成本。与挽救性化疗相比，Relma-cel治疗QALY增加了5.255年；ICER为203,137元/QALY，在人均GDP 3倍的阈值范围内，具有显著的经济效益。尤其是增加的增量效果5.26 QALY，是现有许多其他免疫及靶向药物无法达到的。

周道斌教授点评

Relma-cel的关键II期RELIANCE研究显示，随访至24个月，58例可评估患者客观缓解率（ORR）为77.6%，完全缓解率（CRR）为53.5%。100x106商业剂量组2年中位OS未达到，OS率为69.3%。安全性良好，基于4-1BB共刺激域的CAR结构，商业剂量组未发生3-4级细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性（NT）事件。Relma-cel以持续的缓解、长期的生存获益和良好的安全性获批三线及后线LBCL适应症。药物经济学模式也显示，随着时间范围的延长，成本效益更具优势2。

随着CAR-T产品临床经验的不断积累，患者筛选不断明晰，全流程管理不断完善，无论是患者的短期治疗应答，还是长期生存获益都将有所提高。伴随着OS的延长，患者也将获得更长的QALYs和更优的ICER。这也提示我们不仅在CAR-T治疗上，应在所有的医疗行为中，在制定患者治疗方案时，不仅要考虑药物的有效性、安全性和价格，同时需兼顾价值属性，以最大化医疗资源的利用。

宣建伟 教授

中山大学药学院医药经济研究所所长、教授

上海市海外高层次人才 

美国北卡罗来纳大学教堂山校园公共卫生学院卫生经济学博士

国际卫生经济学会亚太分会顾问委员会主席

复旦大学顾问教授

美国佛罗里达州大学药学院临床教授、博士生导师

周道斌 教授

北京协和医院血液科主任、主任医师、博士生导师

北京血液学分会主任委员

中国医师协会血液科医师分会副会长

中国免疫学会血液免疫分会主任委员

中华医学会血液学分会常委

《中华血液学杂志》、《基础医学与临床》、《临床血液学杂志》等杂志编委

主要专业领域：血液肿瘤、造血干细胞移植