超级Discovery丨CLL有限治疗，无限探索——直挂云帆济沧海，有限期治疗有望开启CLL治疗新纪元

     近年来，淋巴瘤领域不断发展，但仍存在许多未尽之需，为进一步解决临床治疗难题和需求，医脉通特别推出《超级Discovery》栏目，邀请血液领域顶尖学者围绕淋巴瘤诊疗领域难点，展开深度探讨。

     本期特别策划CLL有限期治疗相关内容的访谈，并邀请江苏省人民医院李建勇教授、中国医学科学院血液病医院易树华教授、江苏省人民医院朱华渊教授、福建医科大学附属协和医院许贞书教授就CLL临床治疗难点和策略进行分享，内容整理如下，以飨读者。

漫谈领域：CLL有限期治疗是重要的发展方向

 

李建勇 教授：感谢易树华教授、朱华渊教授、许贞书教授参加今天的圆桌访谈。今天我们将聚焦在CLL有限期治疗展开讨论。

随着CLL治疗领域探索不断深入，CLL治疗模式从有限期治疗（化疗）到无限期治疗（BTK抑制剂维持治疗）再到有限期治疗（BTK抑制剂+免疫化疗，或BTK抑制剂+BCL-2抑制剂±抗CD20单抗）转变。

有限期治疗分为微小残留病灶（MRD）驱动的治疗和新药联合方案的固定周期治疗。MRD驱动的治疗达到MRD阴性才停药，目的是为了尽可能治愈患者，或延长无进展生存（PFS）。新药的有限期治疗，无论是否MRD阴性，治疗周期数完成就停药，可以使患者获得窗口期，生活质量、耐药情况、药物相互作用均会减少，若患者病情进展，既往有限期治疗方案依旧有效。

目前适合我国国情的方案就是BTK抑制剂联合免疫化疗，国外已有该方案治疗5年的长期随访结果，我国也有接近3年的随访结果，均显示BTK抑制剂联合FCR或FCG方案对于没有高危不良因素（P53突变，复杂核型，IGHV未突变）的患者疗效显著。CLL进展迅速，大部分患者可以达到长期高质量生存，目前研究者在追求更高的目标就是可以让一部分患者停药，这是非常值得期待的研究领域。

 

指南进化：从CLL指南看有限期治疗

 

李建勇 教授：下面有请易树华教授从CLL指南角度分享有限期治疗。

 

易树华 教授：

BTK抑制剂单药持续治疗疗效欠佳，若停药会有部分患者出现疾病复发或进展、超进展、假性转化等可能，所以需探索优效的联合方案有限期治疗。

 

最常用的思路就是BTK抑制剂联合抗CD20单抗，从伊布替尼相关研究数据来看，它跟利妥昔单抗联合的疗效较差，诸多临床研究及基础研究结果表明，伊布替尼会减弱利妥昔单抗的抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）效应，未显示良好的协同作用。而奥妥珠单抗的结构和利妥昔单抗不同，前期基础研究显示，BTK抑制剂对奥妥珠单抗的ADCC的影响较小，联合使用可显示出一定的协同作用。ELEVATE-TN研究显示，阿可替尼联合奥妥珠单抗可提升CR率和MRD阴性率，最后获得明显的PFS率获益，所以说BTK抑制剂联合奥妥珠单抗是可行的。

 

如果以MRD阴性为主要停药目标，部分患者具有实现停药的可能性。如果期待获得更高的缓解率，可能还需要使用更多的药物组合。从BTK抑制剂的联合角度看，BTK可联合FCR方案或FCG方案，横向数据比较发现，先BTK抑制剂后FCG方案，MRD阴性率能达到80%~90%以上，5年PFS率能达到95%以上的水平。我们中心也在探索使用1年BTK抑制剂之后用FCG方案刹车，预计大部分患者都能够获得很好的缓解，从报道的数据来看，可能中位停药时间会超过5年。

 

在CLL中，除了BTK抑制剂，BCL-2抑制剂疗效也非常显著。CLL14研究长期随访数据在今年的Lugano会议上进行更新，中位随访超过6年，5年PFS率＞50%，BCL-2抑制剂联合奥妥珠单抗治疗1年能够换来5~6年无需治疗的时间，多个层面来讲效价比都很高。另外从药物敏感性来说，诸多研究证据显示，前期接受有限期治疗的患者病情复发或进展后，再接受原方案治疗仍会产生敏感克隆，治疗仍然有效。

 

在李建勇教授的带领下，中国研究者综合评估患者的生物学特点、临床特点、药物可及性、价格等因素，发表了中国的CLL诊疗指南，同时指出免疫化疗是非常重要的选择，BTK抑制剂联合免疫化疗也是非常好的治疗方案，能够开启新药时代有限期治疗模式，更加有利于患者获得更深的缓解、乃至治愈，并长期生存。在FCR治疗的时代，6周期FCR方案治疗＞10年的PFS率为16%，有研究者推算，若在FCR基础上联合BTK抑制剂，＞10年的PFS率可能近50%或＞50%。同时有研究显示，初治CLL患者接受iFCG方案治疗可获得快速缓解，且5年PFS可达97.7%。对于新药及传统免疫化疗如何进行最优组合值得更多探索，期待最终使CLL患者不仅获得显著的疗效，也获得较长的无治疗生存时间或者能够彻底获得临床治愈。

 

李建勇 教授

 

有限期联合方案需要根据患者的年龄、体能状态、生物学因素、经济条件、喜好等综合考虑后进行个体化制定。另外，有限期治疗不管是否为MRD驱动，患者病情再进展后不会对既往的方案耐药，可以放心停药，也不影响患者的长期生存，在此过程中也会有部分患者被治愈。

 

学术速递：CLL系列研究及ICML亮点解读

 

李建勇 教授

 

下面有请朱华渊教授分享CLL系列研究并进行亮点解读。

 

朱华渊 教授

 

有限期治疗已成为CLL的优选治疗方案之一，从可及性上来讲，应用较多的还是BTK抑制剂+化学方案，BCL-2抑制剂+抗CD20单抗，BTK抑制剂+BCL-2抑制剂±抗CD20单抗。

 

第一类有限期的探索，是来自于我们中心近3年iFCR方案随访更新的结果。自2019年开始，研究入组了34例CLL/SLL患者一线接受iFCR有限期治疗，若患者中期评估达到MRD阴性以及PR以上的治疗应答，后续不再接受化疗，若患者MRD负荷仍较高，继续iFCR方案治疗，直至6周期结束后伊布替尼单药维持2年，如果能够连续测得2次以上的MRD阴性，考虑终止治疗。目前随访数据来看，不合并TP53异常的患者中无论是否合并IGHV突变，CR率以及外周血和骨髓的MRD阴性率是相近的。中位随访31个月后，3年PFS和OS分别达到86.7%和96.7%，FCM及NGS MRD结果提示在早期取得10^-6MRD阴性的患者，长期动态检测始终保持MRD阴性。入组患者部分伴有TP53突变，结合基线特征表明BTK抑制剂联合免疫化疗值得进一步探索。

 

第二类的治疗模式就是BCL-2抑制剂联合抗CD20单抗，CLL14研究6年随访结果显示维奈克拉联合奥妥珠单抗（VenO）组和奥妥珠单抗联合苯丁酸氮芥（OCIb）组中位PFS分别为76.2个月和36.4个月（HR 0.4，P＜0.0001），6年OS率分别为78.7%和69.2%（HR 0.69，P=0.0523），且获益趋势随着随访时间延长逐渐显现。亚组分析显示无论各个亚组是否存在TP53突变/Del（17p）或IGHV突变，VenO组相比OCIb组PFS均有显著获益。在VenO组中，IGHV未突变相比IGHV突变成为显著影响PFS的因素。随着随访时间的延长，两组之间的MRD水平（＜10^-4）的差异依旧显著，停止治疗后5年，OCIb和VenO组分别有1.9%和7.9%的患者持续MRD＜10^-4。

 

HOVON/GIVE研究通过奥妥珠单抗2周期诱导前治疗后，接受VenO治疗6周期，然后再序贯维奈克拉单药6周期，随后随机分为两组进行巩固治疗。该研究显示VenO诱导治疗可达到快速、持续MRD缓解，93.0%患者治疗结束时达到MRD阴性（10^-5），6、12个月时84.9%、73.6%患者保持MRD阴性。早期MRD水平与诱导治疗后的未达到uMRD相关（2/3 vs 0/22，P=0.01），早期第MRD水平（＜10^-4）与12个月uMRD转阳率低（0/9 vs 8/18，P=0.03）、40个月PFS率更高相关（100% vs 83%，P=0.048）。与无巩固治疗相比，Ven巩固治疗明显损害了O-Ven诱导治疗后多克隆IGHV细胞库的重建（P=0.002）。因此我们在后续有限期治疗的临床研究中，可以关注早期快速获得MRD阴性的患者在远期PFS上获益和相关性。

 

第三类有限期治疗是BTK抑制剂联合BCL-2抑制剂治疗，CAPTIVATE研究有限期组的4年随访结果显示，中位随访50个月，最佳CR率为58%，客观缓解率（ORR）为96%，4年PFS为79%，在IGHV未突变和del（17p）/TP53突变患者的4年PFS率更低，分别为73%和63%，停止治疗后3个月达到外周血MRD阴性的患者，4年PFS优于MRD阳性患者（90% vs 66%）。CLL13研究今年最新的结果发表在《新英格兰》杂志上，结果显示奥妥珠单抗联合维奈克拉和伊布替尼有限期治疗初治CLL可以显著提高MRD阴性率，延长PFS，奥妥珠单抗联合维奈克拉和伊布替尼组及维奈克拉联合奥妥珠单抗组15个月外周血MRD阴性率（＜10^-4）分别为92.2%和86.5%，较免疫化疗组（52.0%）均有显著差异。但是三药联合是否优于两药联合还需等待进一步研究数据更新。

 

李建勇 教授

 

在有限期治疗探索中，MRD不仅与PFS相关，对于判定治疗早期反应也非常重要，如果部分患者新药联合方案达不到MRD阴性，在该患者没有复杂核型的不良预后因素下，可将新药联合方案更换为免疫化疗，因其MRD阴性和PFS不受IGHV突变和不突变的影响。

 

研知有理：国内外CLL前沿和真实世界探索

 

 

李建勇 教授

 

下面请来自许贞书教授分享国内外CLL进展及真实世界探索体会。

 

许贞书 教授

 

今天通过一例患者的诊治经过向大家报告新型抗CD20单抗奥妥珠单抗联合BTK抑制剂的免疫化疗方案在CLL的诊治体会。患者为一例老年CLL转化病例，最初因淋巴结增大就诊，确诊为CLL后先后接受FCR及伊布替尼治疗，获得CR。后淋巴结再次肿大，伴腰骶部疼痛，再次就诊，完善检查后考虑转化为DLBCL，予以奥妥珠单抗联合苯达莫司汀及伊布替尼（GBi）治疗4周期后疗效评价为部分缓解（PR），继续伊布替尼治疗。

 

CLL-Richter转化预后较差，尚无有效方案，该例患者CLL-Richter转化诊断明确，予以奥妥珠单抗联合苯达莫司汀及伊布替尼治疗4周期获得PR，患者耐受性好，证明GBi方案疗效好且安全性可控。该患者后因合并新冠病毒感染，出现重症新冠肺炎，总体来说，由于CLL患者本身存在低丙种球蛋白血症，细胞免疫功能紊乱，补体激活受损等自身免疫缺陷，再加上治疗方法可进一步抑制自身免疫功能，导致新冠疫苗接种保护率低于正常人群，这类患者应积极防护新冠感染，一旦感染新冠应积极救治。到目前为止，我们中心采用该方案治疗6例CLL患者，其中初治CLL患者5例，CLL-Richter患者1例，1例患者CR，5例患者PR。

 

李建勇 教授

 

GBi方案在CLL患者乃至Richter转化患者中均具有显著的疗效，因BTK联合FCR或者FCG方案在高龄患者中相对耐受性较差，期待未来进一步探索BTK抑制剂联合GB方案的疗效。

 

总结

 

李建勇 教授

 

新药时代的有限期治疗主要是新药的联合、新药和老药的联合，MRD驱动和非MRD驱动的治疗也是今后的研究方向，特别是没有预后不良因素的患者通过接受有限期治疗有可能获得CR。期待未来随着CLL治疗领域进一步探索，患者的生存期越长，生活质量越好。

 

李建勇 教授

江苏省人民医院、浦口慢淋中心

南京医科大学第一附属医院血液科主任，博士生导师、博士后合作导师

中华医学会血液学分会常委、淋巴细胞疾病学组组长

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第四届主任委员

中国慢性淋巴细胞白血病工作组组长

CSCO淋巴瘤专家委员会副主席

中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组副组长

江苏省老年医学会血液学分会主任委员

江苏省医师协会血液科医师分会候任会长

江苏省医学会血液学分会前任主任委员

南京医学会血液学分会主任委员

中国血液病专科联盟副理事长

国家癌症中心国家肿瘤质控中心淋巴瘤质控专家委员会副主任委员

中国医院协会血液学机构分会副主任委员

中国医师协会整合血液病学专业委员会副主任委员

易树华 教授

医学博士

中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）

国家血液系统疾病临床医学研究中心

主任医师、硕士研究生导师

中华医学会血液学分会第十一届委员会淋巴细胞疾病学组委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第六届委员、学术秘书

中国华氏巨球蛋白血症工作组组长

中国滤泡性淋巴瘤工作组副组长

中国免疫学会血液免疫分会委员

中国实验血液学会血液免疫学组委员

天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会候任主任委员

天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

天津市医疗健康学会血液学专委会第一届委员

天津市血液与再生医学会第一届委员

天津市中西医结合学会专业委员会青年委员

2016.2-2016.9 美国MD Anderson癌症中心访问学者

2016.9-2019.1 美国City of Hope国家医学中心博士后

以第一作者/通讯作者发表SCI20余篇，综述10余篇。作为执笔专家参与制定《中国B细胞慢性淋巴增殖性疾病诊断专家共识（2014和2018年版）》，《套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国专家共识(2016年版) 》及《淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症诊断与治疗专家共识（2016年版） 》。副主编论著1部，参编论著5部。《中国肿瘤临床》青年编委，《白血病・淋巴瘤》通讯编委。

获得国家自然科学基金3项、天津市自然科学基金、协和青年教师基金及多种横向基金。作为骨干参与国家科技支撑计划、国家自然科学基金、创新工程等5项。

 

朱华渊 教授

副主任医师 副教授 硕士生导师

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第二届青年委员会副主任委员

CSCO抗白血病联盟及抗淋巴瘤联盟青年委员

江苏省研究型医院学会淋巴瘤专业委员会秘书长

江苏省医师协会血液分会委员

江苏省医学会血液分会淋巴瘤学组成员

江苏省第16批“六大高峰人才” 

新加坡国立大学杨璐琳医学院暨新加坡癌症科学研究所访问学者

美国克利夫兰医学中心博士后

主持国家自然科学基金两项

 

许贞书 教授

福建医科大学附属协和医院血液内科

医学博士、主任医师、教授、博士生导师

协和医院旗山院区大内科主任

欧洲CLL研究协作组（ERIC）成员

美国血液学学会（ASH）会员

中国免疫学会高级会员

科技部国家重点研发项目评审专家

教育部“长江学者”项目评审专家

中组部第17批博士服务团成员

福建省免疫学会理事

福建省高层次人才

International Journal of Oncology、Biomarker Research、中华内科杂志、中华血液学杂志等期刊编委&审稿专家

长期从事血液淋巴肿瘤临床诊疗及研究工作；近期承担国家自然科学基金面上项目、福建省自然科学基金重点项目等5项课题，研究多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤等疾病的临床特征及其发病机制；参与相关领域国内专家共识制定；参与科学出版社The Bethesda Handbook of Clinical Oncology第5、6版有关章节翻译工作；在Leukemia、Haematologica、Oncogene等期刊发表50余篇研究论文，总IF100+。