中轴型脊柱关节炎：四类治疗药物如何选用？ | 最新综述

中轴型脊柱关节炎（axSpA）是一种主要影响中轴骨骼并导致骶髂关节和脊柱进行性影像学改变的炎症性风湿病，被细分为放射学阳性（r-axSpA）和放射学阴性（nr-axSpA）两种类型。该病会造成疼痛、僵硬和疲劳，而这些症状叠加会严重干扰患者日常活动，导致整体生活质量受损。

随着对axSpA的认识逐渐加深和国内外诊疗指南的相继发布，其管理已经相对规范，包括非药物治疗，以及非甾体抗炎药（NSAIDs）、生物制剂等多种药物治疗。近日，法国著名的公立综合性大学贝桑松大学学者Toussirot于期刊Expert Opin Pharmacother.刊文，讨论axSpA的管理，着重分析了治疗药物的选用。

axSpA的总体管理策略

axSpA的管理中包括非药物治疗和药物治疗两部分（图1）。目前普遍认为，非药物治疗是药物治疗补充，亦是axSpA的管理中必不可少的环节。

图1 axSpA的管理

axSpA的非药物治疗

首先，必须在整个病程中贯彻非药物治疗，无论是早期还是晚期疾病。定期运动和使用物理治疗有助于改善axSpA的疼痛、僵硬和肢体功能，并且被国际权威指南推荐。然而，对于axSpA来说，最佳和最有效的锻炼运动计划尚未可知。并且，暂无证据表明物理治疗联合bDMARD相比于bDMARD单药更能改善肢体功能和脊柱活动。患者教育是axSpA中非药物治疗的另一个重要组成部分，提供有关疾病、症状和治疗方案的一般信息，有助于增加患者的依从性。此外，鉴于吸烟是axSpA疾病活动和进展的危险因素之一，强烈鼓励患者戒烟。但对于戒烟对患者放射学进展的影响，尚无专门的介入性研究予以评估。

axSpA的药物治疗

非甾体抗炎药（NSAIDs）、生物制剂DMARDs和JAK抑制剂等是治疗axSpA的常用药物。

NSAIDs

NSAIDs是axSpA的主要药物选择，ASAS-EULAR和ACR-SAASPARTAN指南均建议将其作为axSpA患者的一线药物治疗。非选择性NSAIDs和COX-2选择性NSAIDs在全剂量下可有效改善axSpA患者的症状和体征，包括中轴症状、僵硬和外周关节炎、附着点炎和指炎。

在axSpA中，不同NSAIDs之间的疗效相似。一般情况下，全剂量用药治疗2周可观察到治疗应答，如应答不佳或无应答建议尝试另一种NSAIDs。目前认为，NSAIDs可有效控制axSpA症状，而不是控制疾病进展。因此，在临床实践中只有在症状需要时才首选持续用药，当患者病情稳定后可以考虑按需使用NSAIDs。

传统合成DMARDs

传统合成DMARDs对axSpA的中轴症状无效。柳氮磺胺吡啶对外周关节炎有一定疗效，因此仅推荐用于伴有外周病变的axSpA患者。此外，如患者有bDMARD禁忌证也可以考虑使用柳氮磺胺吡啶。

生物制剂DMARDs

TNF和IL-17是axSpA中驱动炎症的主要促炎细胞因子，由此衍生出TNF抑制剂和IL-17抑制剂两类生物制剂。

TNF抑制剂：在两种NSAIDs治疗失败后，TNF抑制剂被用于axSpA的二线治疗。指南建议在最小疾病活动度的情况下开始TNFi治疗，例如BASDAI≥4分，或ASDAS≥2.1分。然而在r-axSpA中，疾病活动是启用TNFi的唯一考虑要素；但在nr-axSpA中，对于C反应蛋白升高或骶髂关节MRI下阳性伴骨髓水肿等有客观炎症迹象的患者方可启用TNF抑制剂。

IL-17抑制剂：目前有两种针对IL-17的已获批药物：司库奇尤单抗和依奇珠单抗。两者最初被EMA和FDA批准用于治疗r-axSpA，后被批准用于治疗nr-axSpA。当对NSAIDs无应答的患者决定使用生物制剂时，在TNF抑制剂和IL-17抑制剂之间，建议先选用TNF抑制剂。而在伴有严重银屑病的情况下，IL-17抑制剂是首选。此外，IL-17抑制剂还可用于心力衰竭或脱髓鞘疾病，以及原发性对TNF抑制剂无应答的患者。

JAK抑制剂

托法替布、乌帕替尼和filgotinib这三种JAK抑制剂已在axSpA中被评估。其中托法替布已被EMA和FDA批准用于治疗r-axSpA，而乌帕替尼仅获得了EMA的批准。

目前的看法是，JAK抑制剂可作为TNFi和/或IL-17i治疗后的三线治疗选择，并且最好将用药人群限制在50岁以下具有心血管安全特征的患者，避免用于50岁以上有一个或多个心血管危险因素以及65岁以上的患者。

正在开发的其他药物

除了上述已获批药物之外，一些尚处于临床研究的药物可能是axSpA的潜在治疗选择，包括bimekizumab、brodalumab、netakimab和namilumab。Bimekizumab是一种IL-17A和IL-17F的双重抑制剂，目前正尝试用于治疗axSpA和PsA，其优势在于可中和两种IL-17亚型。研究显示，bimekizumab治疗r-axSpA和nr-axSpA的应答率均高于安慰剂。Brodalumab是一种靶向IL-17受体亚单位A的生物制剂，在亚洲针对活动性axSpA患者的3期研究显示，brodalumab治疗的有效率高于安慰剂。Netakimab是俄罗斯正在开发的一种抗IL–17A单克隆抗体，已发表的一项针对活动性r-axSpA患者的2期试验显示，Netakimab80mg和120mg剂量（诱导方案后每2周皮下给药）优于安慰剂。Namilumab是一种阻断粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的生物制剂。目前，在英国正在进行一项其治疗axSpA的2a期研究。

综上，NSAIDs仍然是axSpA初始治疗的首选。在NSAIDs治疗失败或应答不佳的情况下，可以考虑生物制剂（TNF抑制剂和IL-17抑制剂）。鉴于TNF抑制剂临床应用的时间更长、经验更丰富，选用生物制剂建议先使用TNF抑制剂。JAK抑制剂是治疗axSpA的一种新药物，但长期用药的安全性令人担忧，目前仅限用于无心血管风险的特定患者。

参考文献：Toussirot E. Advances in pharmacotherapies for axial spondyloarthritis[J]. Expert Opin Pharmacother. 2023 Jun 20:1-10. doi: 10.1080/14656566.2023.2226328. Epub ahead of print. PMID: 37318776.