Mosunetuzumab单药在复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中的疗效和安全性

       约60%的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者接受利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松（R-CHOP）的一线化学免疫疗法后，可达到长期存活。然而，约10%-15%的DLBCL患者对R-CHOP方案原发难治，20%-25%的患者在初治缓解后出现复发。大剂量化疗和自体造血干细胞移植（ASCT）的挽救疗法是复发/难治性（R/R）DLBCL患者的标准治疗，然而适合ASCT的R/R DLBCL患者不到50%，且在接受ASCT的患者中，50%的患者仍会复发。因此R/R DLBCL的治疗仍需要新药的开发与应用。

        Mosunetuzumab是靶向CD20和CD3的双特异性抗体，能结合并重定向T细胞以消除恶性B细胞。一项I/II期剂量递增临床试验（NCT02500407）探索了mosunetuzumab单药治疗R/R B细胞淋巴瘤患者的效果，其疗效显著。因此在上述临床试验的基础上，该研究团队开展了单臂扩展队列研究，评估了mosunetuzumab单药在接受过2线及以上治疗的R/R DLBCL患者中的疗效及安全性。

研究方法

该研究为开放标签的I/II期临床试验的单臂扩展队列研究。纳入标准为：R/R DLBCL患者（包括滤泡性淋巴瘤[FL]转化而来和高级别B细胞淋巴瘤）；年龄≥18岁；东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）评分为0-1；既往接受过2线及以上的治疗，包括靶向CD20单克隆抗体和蒽环类药物。

每21天为1个治疗周期，mosunetuzumab按推荐的II期剂量静脉给药。为减轻细胞因子释放综合征（CRS），纳入的患者第1周期以剂量递增的方式给药，具体为：第1周期第1天（D1）：1mg；第1周期D8：2mg；第1周期D15和第2周期D1：60mg；第3周期D1及以后：30mg。给药时不强制住院。8个治疗周期结束时达到完全缓解（CR）的患者被视为完成治疗；部分缓解（PR）或疾病稳定的患者则继续接受治疗，共17个周期，除非出现疾病进展或不可接受的毒性事件。主要疗效终点为独立审查机构（IRF）评估的CR率。次要疗效终点包括研究者评估的CR率、所有患者的客观缓解率（ORR）、预先指定患者亚组的ORR和CR率、缓解持续时间、完全缓解持续时间、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

研究结果

患者临床特征

2019年4月-2020年2月，共88例R/R DLBCL患者入组。65例患者（73.9%）为初诊DLBCL，23例患者（26.1%）由FL转化而来，17例患者（19%）为双打击或三打击淋巴瘤。患者中位年龄为66.5岁（24-96岁），既往接受的中位治疗线数为3（范围2-13）。26例患者（29.5%）接受过CAR-T治疗，15例（17%）接受过ASCT。79.5%的患者对最后一次治疗反应不佳，87.5%的患者对先前靶向CD20单抗无反应。49例患者为生发中心B细胞来源（GCB），29例为非GCB来源。具体临床特征如表1所示。

表1.所有患者的临床特征

数据截止日期为2021年3月15日，中位随访时间10.1个月（0.1-22.3）。患者接受mosunetuzumab的中位治疗周期数为4（1-17）。数据截止时，18例患者完成治疗，70例患者提前停止治疗。提前停止治疗的原因包括疾病进展（n=60）、受试者退出（n=3）、医生决定（n=3）、不良事件（n=2）和死亡（n=2）。

疗效分析结果

IRF评估的ORR为42.0%（37/88；95%CI，31.6-53.1）；IRF评估的CR率为23.9%（21/88；95%CI，15.4-34.1），高于历史对照CR率（20%），但无统计学意义（P=0.36）。研究者评估与IRF评估的结果高度一致。IRF评估的首次缓解的中位时间为1.4个月（1-12），首次CR的中位时间为2.8个月（1-17）。在IRF评估为达到客观缓解的患者（n=37）中，中位缓解持续时间为7.0个月（95%CI，4.2-不可估计）。依据Kaplan-Meier法，缓解患者在12个月时的预估无事件生存率为44.1%（95%CI，27.3-60.9）。在21例CR患者中，IRF评估的中位缓解持续时间未达到（95%CI，9.0-不可估计）。在额外5个月随访后（临床截止日期2021年8月27日），研究者评估的缓解患者的中位缓解持续时间为6.9个月（95%CI，4.4-不可估计）。中位随访10.1个月后，患者的中位OS和IRF评估的中位PFS分别为11.5个月（95%CI，9.0-16.4）和3.2个月（95%CI，2.2-5.3）。

与R/R DLBCL患者整体队列相比，GCB来源组（24%）、FL转化组（26%）、既往靶向CD20单抗耐药组（21%）和年龄≥65岁组（29%）的CR率无显著差异。与DLBCL初诊患者（35%）相比，FL转化患者的ORR更高（61%）。双打击或三打击淋巴瘤患者（n=17）的ORR（41%）与总体患者人群相当，但CR率较低（6%）。26例既往接受过CAR-T治疗的患者的ORR和CR率分别为23%和12%；中位PFS为1.4个月（95%CI，1.3-5.3）。

安全分析结果

除淋巴瘤的致命性进展（n=16，18.2%）外，最常见的不良事件（AE）包括中性粒细胞减少症（27.3%）、CRS（26.1%）、乏力（26.1%）、皮疹（21.6%）、低磷血症（17%）、贫血（17.0%）和腹泻（15.9%）。最常见的3-4级AE是中性粒细胞减少症（21.6%）、低磷血症（11.4%）、贫血（9.1%）和发热性中性粒细胞减少症（5.7%）。AE导致4例患者停药，1例减少剂量，22例剂量中断。除淋巴瘤的致命性进展（n=16）外，3例患者出现5级AE，其中1例为与mosunetuzumab相关的肺炎，1例为与mosunetuzumab无关的败血症，1例为与mosunetuzumab无关的胆管炎。年龄≤65岁和>65岁患者的AE发生率相当。AE具体数据如表2所示。

表2.患者不良事件的具体情况

研究结论

总之，该开放标签的I/II期临床试验的单臂扩展队列研究表明，在包括先前接受过CAR-T治疗或由FL转化而来的R/R DLBCL患者中，mosunetuzumab单药有着显著的疗效且安全性可控。