[APA2023]丙戊酸盐在双相障碍治疗中的新探讨：纠误、创新、展望

当地时间5月20日至24日，美国精神医学学会（APA）2023年线下会议在美国旧金山举行，本届会议的主题是“创新、合作、激励：规划心理健康的未来”。

5月23日上午分会场中，来自美国辛辛那提大学的Susan McElroy教授围绕经典心境稳定剂丙戊酸盐在双相障碍治疗中的应用展开新探讨，本文提炼重点信息，以供参考。

丙戊酸盐使用剂量的误区纠正和给药方式指导

足剂量给药，血药浓度≥80 μg/mL

Susan McElroy教授指出，在双相障碍急性期躁狂发作的治疗中，使用剂量不足是丙戊酸盐最常见的错误用法之一。与锂盐需要保持较低的血药浓度不同，即急性期治疗时血锂浓度应维持在0.6～1.2 mmol/L，1.4 mmol/L视为血锂有效浓度的上限，超过此值容易出现锂中毒^[1]，丙戊酸盐在双相障碍急性期躁狂发作治疗时应保持较高的血药浓度。旧观点认为丙戊酸盐在双相障碍急性期躁狂发作治疗时的血药浓度应维持在45-50 μg/mL，但新观点认为丙戊酸盐的血药浓度应≥80 μg/mL。

无需缓慢滴定，可口服负荷给药

Susan McElroy教授同时指出，丙戊酸盐在使用时另一个非常重要的点是：相较于拉莫三嗪、锂盐需要缓慢滴定至目标剂量，丙戊酸盐是可以口服负荷给药的，即丙戊酸盐可以在双相障碍治疗过程中的任何时间点以15~30 mg/kg/d的剂量起始给药，然后在第二天达到具有治疗效应的血药浓度，这一点对于住院患者和急诊患者是十分重要的。

图1

Susan McElroy教授通过一项汇总分析研究结果向大家展示，丙戊酸盐口服负荷给药的操作是可行的。该汇总分析纳入3项随机、双盲、平行分组、安慰剂对照研究，共纳入348名急性躁狂发作的双相障碍Ⅰ型住院患者，在疗效、安全性和耐受性三方面将双丙戊酸盐口服负荷给药与双丙戊酸盐标准滴定、锂盐、奥氮平、安慰剂进行比较^[2]。

研究结果显示，在躁狂量表评分（MRS）基于基线降低方面，在第5天（P=0.017）、第7或8天（P=0.003）、第10天（P=0.009），双丙戊酸盐口服负荷给药比双丙戊酸盐标准滴定更具优势，差异具有统计学意义；在第7或8天（P=0.008），双丙戊酸盐口服负荷给药对MRS基于基线的降低比锂盐更显著；在第5天、第7或8天、第10天（P≤0.001），与安慰剂相比，双丙戊酸盐口服负荷给药对MRS基于基线的降低更加显著^[2]。

该汇总分析进一步比较在口服负荷给药方式下，双丙戊酸盐血药浓度≥80 μg/mL与双丙戊酸盐血药浓度<80 μg/mL在疗效方面的差异，结果显示在第3天（P=0.046）和第5天（P=0.038），双丙戊酸盐血药浓度≥80 μg/mL的患者MRS基于基线的降低比双丙戊酸盐血药浓度<80 μg/mL更加显著，差异具有统计学意义（图2）^[2]。

图2 双丙戊酸盐血药浓度≥80 μg/mL与<80 μg/mL基于基线的MRS评分的平均改变

在总体不良反应发生率方面，双丙戊酸盐口服负荷给药与双丙戊酸盐标准滴定无显著统计学差异；与奥氮平相比，双丙戊酸盐口服负荷给药在体重增加（P=0.002）、鼻炎（P=0.026）、语言问题（P=0.026）、口干（P=0.028）和水肿（P=0.026）方面的发生率更低^[2]。

双相障碍患者对丙戊酸盐存在治疗响应（response）的生物标志物

临床生物标志物：双相障碍共病酒精滥用可考虑使用丙戊酸盐

Susan McElroy教授指出，目前并没有非常明确的临床生物标志物可预测患者对丙戊酸盐存在治疗响应，但是目前存在一些假设的临床生物学标志物可供参考。

图3

混合状态或快速循环状态可能与患者对丙戊酸盐存在治疗响应相关，Susan McElroy教授认为混合状态的患者在使用锂盐治疗效果不佳时，可能会对丙戊酸盐出现治疗响应，然而Susan McElroy教授并不确定混合状态或快速循环状态是否可作为一种预测患者对丙戊酸盐治疗响应较好的临床生物标志物。继发性躁狂（例如，头部外伤后躁狂、卒中后躁狂、与脑电图异常相关的躁狂）的患者对丙戊酸盐存在治疗响应更多见于案例报道中，尚未有研究证实。丙戊酸盐被批准用于偏头痛的预防性治疗，其预防偏头痛时的使用剂量低于治疗双相障碍时的剂量，但是偏头痛患者对丙戊酸盐存在治疗响应也缺少较为可信的研究。

Susan McElroy教授指出确实有一项质量较好的研究表明丙戊酸盐不仅可改善双相障碍症状，还可以改善酒精滥用症状。该研究是一项为期24周的双盲、安慰剂对照、随机平行分组试验，共纳入59名双相Ⅰ型障碍共病酒精滥用的患者，结果显示与安慰剂组相比，丙戊酸盐治疗组酗酒天数的比例显著降低（P=0.02），且在酗酒日和饮酒日的饮酒量显著减少（P=0.02）；在双盲治疗阶段贝克-拉范森躁狂量表（BRMS）的平均评分降低了约60%，其中丙戊酸盐治疗组BRMS评分降低至5.6（标准差7.7），安慰剂组BRMS评分降低至6.1（标准差7.8）^[3]。Susan McElroy教授指出双相障碍共病酒精滥用的患者可考虑使用丙戊酸盐。

潜在的药物基因组学相关的生物标志物：THSD7A基因、ABCC1基因、DISP1基因

从药物基因组学层面考虑，Susan McElroy教授指出THSD7A基因的单核苷酸多态性与患者对丙戊酸盐存在治疗响应具有显著相关性（P=7.1E-9），ABCC1基因和DISP1基因也与患者对丙戊酸盐存在治疗响应具有显著相关性（P=6.7E-7, P=8.9E-7），未来仍需研究进一步验证。

丙戊酸盐使用安全性建议

Susan McElroy教授指出，丙戊酸盐禁用于已知患有由核基因编码的线粒体酶聚合酶γ突变引起的线粒体疾病（POLG，例如Alpers-Huttenlocher综合征）的患者和2岁以下疑似患有POLG相关疾病的儿童，这是因为丙戊酸可能会触发或加重由线粒体DNA和核编码的POLG基因变异引起的线粒体疾病的临床体征。

Susan McElroy教授同时指出，已知患有尿素循环障碍疾病的患者也应禁用丙戊酸盐，这是因为丙戊酸盐有致高氨血症的危险。

【结语】

1995年，丙戊酸盐被FDA批准用于双相障碍急性期躁狂发作的治疗，二十多年的临床使用数据证实丙戊酸盐在双相障碍治疗中发挥重要作用，时至今日在丙戊酸盐的临床应用方面，仍有许多创新点值得探讨，未来期待更多学者关注和深入研究丙戊酸盐在双相障碍治疗中的价值。

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【参考文献】

1. 碳酸锂片说明书.

2. Hirschfeld RM, Baker JD, Wozniak P, et al. The safety and early efficacy of oral-loaded divalproex versus standard-titration divalproex, lithium, olanzapine, and placebo in the treatment of acute mania associated with bipolar disorder[J]. J Clin Psychiatry. 2003 Jul; 64(7): 841-6.

3. Salloum IM, Cornelius JR, Daley DC, et al. Efficacy of valproate maintenance in patients with bipolar disorder and alcoholism: a double-blind placebo-controlled study[J]. Arch Gen Psychiatry. 2005 Jan; 62(1): 37-45.