【奇愈记】早期转换BV治疗获益：BV+AVD治疗伴大包块的难治性cHL

        近年来，随着淋巴瘤治疗领域创新药物的陆续问世，复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）也有了更多的治疗选择，以维布妥昔单抗（BV）为基础的治疗方案正逐步改变R/R cHL的治疗格局，全生命周期管理变得愈发重要。若初始治疗方案疗效不佳，早期转换为BV治疗方案或能为R/R cHL患者带来疗效和生存质量的进一步改善。本文特邀浙江大学医学院附属第二医院钱文斌教授和肖希斌教授分享一例BV联合方案治疗伴大包块的难治性cHL患者的诊治过程，并针对cHL的全生命周期管理发表真知灼见。

钱文斌 教授

教授、主任医师、博士生导师

浙江大学医学院附属第二医院血液内科主任

浙江大学血液病研究所副所长

中国医师协会血液科医师分会委员

中国抗癌协会肿瘤血液病学专业委员会常委

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

中华血液学会淋巴细胞疾病学组、感染学组委员

浙江省医学会血液学分会主任委员

浙江省医师协会血液医师分会副会长

浙江省抗癌协会血液淋巴专委会副主任委员

以第一/通讯作者在Clin Cancer Res、Leukemia、J Hematol & Oncol、Signal Transduction and Target Therapy、Cell Mol Immunol、Blood Cancer Journal、Cancer Communication和Lancet Hematology等国际知名刊物发表SCI论文80余篇

【CAR-T细胞治疗NHL毒副作用临床管理指导原则】，共同主编，清华大学出版社，2021年

【CAR-T细胞免疫治疗学】，副主编，人民卫生出版社，2021年

主持国家自然基金重点项目1项和面上项目5项、国家重点研发计划精准医学研究重点专项子课题、国家科技支撑计划子课题和浙江省重点研发计划等

作为负责人或主要成员获得国家科技进步二等奖2项、省科技进步一、二等奖近10项

肖希斌 教授

浙江大学医学院附属第二医院血液科副主任医师、博士

中国医师协会毕教委执委会评估工作委员会委员

中国肿瘤联盟浙江分会血液肿瘤专业委员

浙江省中西医结合学会血液学青年副主任委员

浙江省医师协会MDS/MPN专业组委员

美国City of Hope 医学中心访问学者

主参国家自然科学基金3项、主持省厅、局级课题以及医学院教育改革项目多项，SCI期刊和国内核心期刊发表学术论文20余篇，参与编写并出版著作2部

获省科学技术进步奖三等奖一项，省医学科技二等奖一项。省教学成果二等奖一项

病例分享

病例介绍：

男性，18岁

既往史：

患者1月余前无明显诱因触及右侧颈部包块，呈鸡蛋大小，质软，位置固定不活动，无红肿，按压无明显疼痛，伴胸闷、气促，平卧时加重，立位及坐位可缓解，无发热寒战，无吞咽困难，无咳嗽/咳痰，无腹痛腹胀等不适。外院行B超提示“甲状腺右叶结节 TI-RADS 3类（较大者位于中下极，大小约5.46*3.73*4.95cm）”。后至我院甲乳外科门诊复诊，行B超提示“右侧甲状腺下方低回声肿块（9.20*4.70cm），倾向来源于胸腺，建议粗针穿刺明确性质；左侧颈部IV区淋巴结增大”。

遂至我院超声医学科就诊，拟“颈部肿物（右）”收住入院。

体格检查：

体温正常，皮肤粘膜未见黄染/出血点。双侧侧颈部和锁骨淋巴结肿大，最大4*5cm大小，质中，无压痛。甲状腺II度肿大，无压痛，无血管杂音，咽部局部受压，咽环狭窄。胸骨无压痛，心肺无特殊。肝脾未及。神经系统未及阳性体征。

实验室检查：

血常规：白细胞7.2×10⁹/L，血红蛋白125g/L，血小板122×10⁹/L

血沉：88.00mm/h

生化：乳酸脱氢酶345U/L

免疫球蛋白+补体：免疫球蛋白G 20.60g/L、血κ轻链4.88g/L、血λ轻链3.14g/L。

甲状腺激素无殊。

病理检查：

右侧颈部肿块活检（05.05）：增生纤维组织内淋巴细胞温润，并见异型大细胞，结合免痉组化及EBER检测结果，考虑为cHL，结节硬化型。免疫组化结果：CD3背景T细胞+，CD20背景B细胞+，PAX-5 B背景细胞+，异型大细胞弱+，CD30+，CD45(LCA)背景细胞+，CD79a背景B细胞+，MUM-1+，Bob.1个别异型大细胞+，CD21背景细胞局部+，CD4背景T细胞+，CXCL13背景细胞部分+，CD19背景细胞+，P53+，Ki-67背景10%+，大异型细胞+。EBER：-。

影像学检查：

淋巴结B超：双侧颈部IV区见多个低回声结节，左侧较大者约1.61*1.15cm，右侧较大者约1.33*1.19cm，边界可辨，内部回声不均，右颈VI区见一低回声肿块，大小约10.39*4.18cm，向胸骨后延伸，彩色多普勒血流检查肿块内可见血流信号。

PET-CT检查：双侧甲状腺未见明显放射性分布；左颏下可见小淋巴结放射性稍高，SUVmax=3.2；双侧颈部IV区及双侧锁骨区可见多发淋巴结放射性摄取增高，SUVmax=6.05。右甲状腺下极-前上纵隔巨大肿块影，形态欠规整，边界欠清楚，部分内密度不均，放射性摄取不均匀增高，SUVmax=12.07，大小约7.53*5.27cm，气管受压变扁，气管及甲状腺向左侧推移。余纵隔多发饱满淋巴结，放射性摄取增高，SUVmax=6.21，肝脏SUVmax=2.7。纵膈血池SUVmax=1.6。

治疗前PET-CT结果

骨髓检查：

骨髓流式细胞术：CD34+原始/幼稚细胞约占1.1%，其免疫表型未见明显异常；粒细胞相对比例正常，其免疫表型CD13，CD16，CD15，CD11b均未见明显表达紊乱；可见约3.3%CD19+CD10+幼稚B细胞,考虑为反应性增生的B祖细胞（hematogone）；见约0.7%浆细胞，免疫表型为CD38++,CD138+,CD19+,CD56-，考虑为反应性增生的浆细胞。

诊断：

cHL（结节硬化型，IIA期，预后不良型）。

治疗过程：

一线治疗：多柔比星脂质体+长春瑞滨+博来霉素+达卡巴嗪（ABVD）2周期治疗。疗效评估：颈部淋巴结略缩小（10.39*4.18cm→8.71*3.91cm），疗效不佳，未达到部分缓解（PR），考虑为难治患者，建议更改治疗方案。

二线治疗：维布妥昔单抗+长春瑞滨+多柔比星脂质体+达卡巴嗪（BV+AVD）治疗。2周期治疗后B超观察到肿块明显缩小，气管受压改善，于是继续予以2周期治疗。疗效评估：颈部淋巴结明显缩小（8.71*3.91cm→3.71*1.91cm →1.07*0.66cm），血沉下降（88→ 42→22），表明肿瘤负荷明显减低，达到代谢完全缓解（mCR）。患者耐受性较好，基本无发烧症状，治疗结束后正常回归生活。

巩固治疗：考虑到患者二线治疗后SUV值较低、肿块未完全消失，后续予以1疗程局部放疗巩固。定期随访复查显示，患者持续CR接近一年。

2周期（左）、4周期（右）BV+AVD治疗后的B超结果

4周期BV+AVD治疗后PET-CT结果

结合该病例，钱文斌教授就cHL全程管理的关注要素、如何联合新药最大化cHL生存获益及淋巴瘤患者的全生命周期管理三方面分享了自身的临床经验。

cHL全程管理的关注要素

如今，CSCO抗淋巴瘤联盟、白血病联盟都提出对肿瘤患者进行全生命周期的关爱，关注要素包括患者的长期生活质量、对治疗的依从性以及治疗以外的需求等。在制定治疗方案时、治疗过程中需考虑和关注患者的长期并发症和继发肿瘤可能，进行早期预防和干预，提高其生活质量，以及在患者出院后进行定期随访，以便发现一些迟发性反应。此外，治疗前与患者与家属充分沟通，让患者了解疾病和治疗情况，更好地自我管理。在患者出院后，可通过建立微信群、随访系统平台等方式定期进行患者教育、科普宣传，保障患者的治疗依从性。

由于cHL患病年龄低，还需关注患者生育等治疗以外的需求。对于年轻患者，可在治疗前对男性患者进行低温保存精液，保障其生育的需求；治疗选择上尽量避免毒性较大的化疗，比如BEACOPP方案可能影响患者生育能力、导致依从性变差，因此对于有生育需求的R/R cHL患者可选择BV等有效且毒性较小的新药方案^[1]。

*BEACOPP：依托泊苷+多柔比星+环磷酰胺+长春新碱+博来霉素+泼尼松+丙卡巴嗪；ABVD：阿霉素+博来霉素+长春花碱+达卡巴嗪

如何联合新药最大化cHL生存获益？

CD30靶向新药BV的问世改变了cHL的治疗格局，BV联合化疗可提高疗效，如BV+AVD方案，BV联合异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷（BV+ICE）方案。既往研究显示，BV+ICE治疗R/R cHL的客观缓解率（ORR）为91%，完全缓解（CR）率达74%^[2]。

对于老年患者以及无法耐受化疗的患者，可以尝试比如BV联合PD-1单抗在既往研究中取得了较好疗效，91例R/R cHL患者ORR达85%（CR率为67%），2年总生存（OS）率达94%^[3]。

新药时代下，放疗仍然具有治疗价值，新药治疗联合受累部位放疗可以相应地降低药物剂量，以减少治疗的毒性。放疗还可用作巩固治疗，能为患者带来更持久的缓解，降低疾病的复发风险。

对淋巴瘤患者进行全生命周期管理

如今淋巴瘤已从传统诊疗理念向全生命周期管理转变，为了进一步提高淋巴瘤诊疗水平，可以设立淋巴瘤专病门诊，推进MDT多学科诊疗模式，对疑难病例开展MDT会诊，制定出能让患者获益最大化的治疗方案。此外，治疗期间的全程化管理是实现有效治疗的前提，治疗过程中应用适当的剂量、周期数与给药方案，才能使药物发挥最佳疗效，避免过度治疗或治疗不足，应用BV时确保足量足周期规范用药，以最大限度地发挥药物的疗效。

*本品为靶向CD30的抗体偶联药物（ADC），适用于治疗以下CD30阳性淋巴瘤成人患者：复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）；复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）；既往接受过系统性治疗的原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（pcALCL）或蕈样真菌病（MF）。

审批编号：C-APROM/CN/ADCE/1129

仅供医疗卫生专业人士参考

维布妥昔单抗说明书