《成人实体器官移植后糖尿病管理专家共识》重磅发布！建议优先选择二甲双胍进行降糖治疗

引言：诊断移植后糖尿病（PTDM）后可遵循生活方式干预→非胰岛素降糖药物→胰岛素的逐级治疗方案，口服降糖药建议优先选择二甲双胍。

         实体器官移植（SOT）是挽救终末期器官衰竭患者生命的有效治疗措施。近年来，伴随SOT受者生存时间的延长，内分泌代谢紊乱及心血管不良事件成为影响SOT受者生存的主要因素，其中PTDM是移植后常见的内分泌代谢紊乱疾病，累及10%~40%的受者，严重威胁受者生存质量和长期存活，日益受到重视。近日，由中国康复医学会器官移植康复专业委员会发起和牵头制订的《成人实体器官移植后糖尿病管理专家共识》（下文称《共识》）于《中华糖尿病杂志》重磅发布，本文主要分享“降糖药物”部分。（文末附文献链接）

PTDM的诊断：移植术后1年内不建议单独使用HbA1c进行诊断

《共识》指出：目前PTDM的诊断标准与WHO 1999年糖尿病诊断标准一致，即有糖尿病症状且空腹血糖≥7.0 mmol/L，或随机血糖≥11.1 mmol/L，或OGTT 2 h血糖≥11.1 mmol/L，或HbA1c≥6.5%；无糖尿病典型症状者需改日复查上述指标以确认；移植术后1年内不建议单独使用HbA1c来诊断PTDM。

同时PTDM的诊断还需考虑诊断时机，通常在器官移植患者出院后，病情稳定、免疫抑制剂用量减到维持剂量的情况下进行评估诊断。如血糖高于正常但未达上述标准，考虑存在糖调节受损，包括空腹血糖受损（IFG）和糖耐量减低（IGT）。

表1 PTDM的诊断标准

注：PTDM为移植后糖尿病；OGTT为口服葡萄糖耐量试验；HbA1c为糖化血红蛋白。诊断时机为移植术后病情稳定且免疫抑制剂维持日常剂量时。典型糖尿病症状包括烦渴多饮、多尿、多食、不明原因体重下降；随机血糖指不考虑上次用餐时间，一天中任意时间的血糖，不能用来诊断空腹血糖受损或糖耐量减低；空腹状态指至少8 h没有进食热量。^a移植术后1年内不建议单独使用HbA1c来诊断PTDM

PTDM的「血糖控制目标」：建议以HbA1c<7.0%为目标

《共识》建议：PTDM患者长期血糖控制目标为：空腹血糖<7.0 mmol/L，餐后血糖<10.0 mmol/L，HbA1c<7.0%；高龄、基础情况较差者可适当放宽，应避免低血糖，不建议HbA1c<6.0%。

非胰岛素类药物：建议优先选择二甲双胍

《共识》指出：诊断PTDM后可遵循生活方式干预→非胰岛素降糖药物→胰岛素的逐级治疗方案。医学营养与运动治疗是控制PTDM高血糖的基本措施，一旦两者不能使血糖控制达标时，应及时采用药物治疗（见表2）。

➤二甲双胍在SOT人群循证证据较多，是PTDM优选用药；

➤磺脲类药物、格列奈类药物、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类药物以及二肽基肽酶Ⅳ抑制剂在PTDM中有使用经验，但循证证据不足；

➤目前新型降糖药物SGLT2i、GLP-1RA具有减重、降压、改善血脂代谢等优势，在PTDM中的安全性与有效性研究逐渐增多，建议在严格掌握适应证与禁忌证的基础上使用，小剂量起始。

表2 PTDM非胰岛素类降糖药物的安全性、有效性、与免疫抑制剂的相互作用以及注意事项

注：PTDM为移植后糖尿病；DPP‐4i为二肽基肽酶Ⅳ抑制剂；SGLT2i为钠‐葡萄糖共转运蛋白2抑制剂；GLP‐1RA为胰高糖素样肽‐1受体激动剂；CsA为环孢素；TAC为他克莫司；DDI为药物相互作用；CNI为钙调磷酸酶抑制剂；mTORi为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂；T2DM为2型糖尿病；SOT为实体器官移植；eGFR为估算的肾小球滤过率。a有效性依据T2DM患者使用的效果评价

1.二甲双胍：通过减少肝脏葡萄糖输出、改善外周胰岛素抵抗从而降低血糖，是T2DM患者降糖治疗的一线用药和药物联合治疗中的基础用药。禁用于估算的肾小球滤过率（eGFR）<45 ml/min/1.73m^2、中重度肝功能不全、酮症酸中毒或高渗等糖尿病急性并发症、严重感染、缺氧或接受大手术的患者。

二甲双胍与免疫抑制剂无相互作用，在密切监测肾功能的情况下已被证实可安全、有效地应用于肾移植受者，且能使肾移植受者1年内全因死亡率、移植物功能衰竭发生率下降，但目前缺乏其他类型器官移植后使用二甲双胍有效性与安全性的研究，仅在一项小样本T2DM合并心脏移植的患者中发现使用二甲双胍安全，且有效降低心脏异体血管病变、心血管死亡等发生风险。

鼓励肾功能稳定、无其他禁忌证的PTDM患者使用二甲双胍。可采取“病假规则”，即患者出现急性疾病状态（如感染、手术、心血管事件等）时暂停用二甲双胍，待恢复后根据病情重新开始治疗。使用时注意胃肠道反应与肾功能监测。在心肺移植受者中使用时建议监测血浆乳酸水平，警惕高乳酸血症风险；体型消瘦，或本身因移植或免疫抑制剂有胃肠道反应者慎用或小剂量使用，并注意监测体重、胃肠道反应等。

2.DPP‐4i：通过延长内源性GLP-1的作用，增加胰岛素分泌并减少胰高糖素分泌从而发挥降糖作用，广泛应用于T2DM，慎用于合并严重高甘油三酯血症或有急性胰腺炎病史的患者。目前肾移植人群中证据较多，小样本研究证实DPP‐4i在SOT受者使用的安全性和有效性。与胰岛素联用能减少胰岛素剂量、降低低血糖风险。小样本、回顾性研究发现，心脏移植后使用维格列汀降糖安全、有效。虽然临床数据显示DPP-4i对CNI或mTOR抑制剂没有显著影响，但根据药理机制仍需警惕西格列汀和环孢素、维格列汀和他克莫司可能存在药物相互作用，使用时需注意监测药物浓度。DPP-4i在肾功能不全患者中应用需根据eGFR调整用量（利格列汀除外）。目前研究结果显示DPP-4i应用于PTDM相对安全、有效，但仍需更多研究提供循证证据。

3.α-糖苷酶抑制剂：通过抑制碳水化合物在小肠的吸收而降低餐后血糖，适用于以碳水化合物为主的餐后血糖升高的患者，在我国T2DM患者中广泛应用；禁用于重度肝或肾功能不全、肝硬化、炎症性肠病、肠梗阻或有肠梗阻倾向的患者。目前在PTDM中使用α-糖苷酶抑制剂的安全性与有效性暂无文献支持。国内专家的使用经验提示，α-糖苷酶抑制剂治疗PTDM患者安全、有效。使用时随餐口服，根据血糖调整服用次数。需警惕胃肠道反应，尤其肝移植受者术后易合并腹胀、纳差等胃肠道症状，有肠粘连、肠梗阻病史者不建议使用。单独使用本类药物一般不引起低血糖；合并用药时如出现低血糖，建议首选葡萄糖或蜂蜜，进食其他淀粉类食物治疗效果欠佳。α-糖苷酶抑制剂治疗PTDM的有效性与安全性尚需进一步开展研究证实。

4.磺脲类药物：通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素降低血糖，降糖疗效显著、起效迅速、给药简单；不适用于严重肝或肾功能不全、酮症酸中毒或高渗等糖尿病急性并发症。磺脲类药物既往常用于PTDM及移植后早期高血糖患者，但其安全性、有效性的循证证据较少。格列本脲、格列喹酮是细胞色素P450 CYP 3A4的底物，因CNI、mTOR抑制剂均经过P450 CYP 3A4代谢，联合使用时可能发生药物相互作用，需注意剂量调整或避免联合使用。磺脲类药物的主要不良反应为低血糖和体重增加，使用前建议充分评估低血糖风险，在免疫抑制方案剂量下调时，注意预防低血糖。

5.格列奈类药物：为非磺脲类胰岛素促泌剂，通过刺激胰岛素的早时相分泌而降低餐后血糖，故需随餐口服，降糖疗效显著、起效快，常用于PTDM患者，SOT受者使用的安全性、有效性研究有限。该类药物不经过肾脏代谢，在肾功能不全患者中可安全使用；因肾功能不全导致药物蓄积而引起的低血糖风险低于磺脲类药物。与环孢素联用时，健康受试者的瑞格列奈血药浓度增加，可能增加低血糖发生风险。建议PTDM患者使用时从低剂量开始，逐步滴定。

6.噻唑烷二酮类药物：通过增加靶细胞对胰岛素作用的敏感性降低血糖，即胰岛素增敏剂，适用于以胰岛素抵抗为主的糖尿病患者，禁用于心功能不全、活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限2.5倍、严重骨质疏松等患者。小样本研究显示，噻唑烷二酮类药物在PTDM患者中应用安全有效；吡格列酮与CNI联合使用无明显相互作用。噻唑烷二酮类药物使用时需注意水钠潴留、骨质疏松、稀释性贫血等不良反应。SOT受者使用前建议评估心功能、骨密度等情况；有少数可逆性肝细胞损伤或胆汁淤积的病例报道，使用时建议监测肝功能。

7.SGLT2i：通过抑制肾近端小管葡萄糖重吸收、促进尿糖排泄而降低血糖，能有效降低T2DM患者血糖，同时具有减重、降低血压、减少尿蛋白排泄等心血管及肾脏保护作用，尤其适用于合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或ASCVD高危人群、心力衰竭、慢性肾病伴有蛋白尿的T2DM患者；不推荐重度肝或肾功能不全者使用。目前小样本队列研究或观察性研究结果表明，SGLT2i在PTDM患者中应用安全、有效，且耐受性良好、肾功能保持稳定。但现有证据研究对象经过严格筛选，主要来源于肾移植与心脏移植受者，在PTDM使用SGLT2i时需严格掌握适应证和禁忌证。不建议SGLT2i单独用于胰岛功能较差的PTDM患者，使用早期需监测肾功能，如eGFR持续进行性下降建议停药；当eGFR<45 ml/min/1.73m^2时不建议使用SGLT2i。SGLT2i的不良反应包括泌尿系统和生殖系统感染和血容量不足，罕见不良反应有糖尿病酮症酸中毒。使用过程中需注意脱水或血容量情况、监测尿常规和警惕酮症酸中毒风险，既往曾有反复泌尿生殖系统感染病史的PTDM患者慎用SGLT2i。

SGLT2i能降低PTDM患者HbA1c、体重、血压等，但目前尚无证据表明SGLT2i有益于降低移植后心血管事件或提高移植物存活率等。随着目前SGLT2i在SOT受者中使用证据越来越多，其在器官移植人群中的心肾获益值得关注。

8.GLP‐1RA：通过激活GLP-1受体刺激胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌，并增加外周组织葡萄糖摄取、抑制肝脏葡萄糖生成等而降低血糖，具有降糖、减重、改善胰岛素敏感性与血脂代谢等作用。全球多项大型研究的荟萃分析显示，GLP-1RA能降低主要心血管不良事件（心血管死亡或非致死性心肌梗死或非致死性卒中复合事件）、减少肾脏复合终点（新发大量蛋白尿、肾小球滤过率下降30%、进展至终末期肾病或肾脏疾病导致死亡），因此多个指南推荐GLP-1RA适用于伴ASCVD或高危心血管疾病风险的T2DM患者。GLP-1RA禁用于有甲状腺髓样癌病史或家族史、2型多发性内分泌肿瘤综合征患者，有急性胰腺炎病史者慎用；轻中度肾损伤或轻中度肝损伤患者不需要进行剂量调整。GLP-1RA代谢途径主要为蛋白水解、肾小球滤过，不参与P450 CYP途径介导的免疫抑制剂药物相互作用，但胃排空延迟作用可能对免疫抑制剂的吸收存在一定影响。SOT合并糖尿病患者使用GLP‐1RA具有改善代谢的优势，包括降低HbA1c、体重减轻、减少胰岛素使用剂量等，同时不增加心血管疾病、移植物功能障碍或全因死亡率的风险。未来有待更多临床研究提供PTDM患者使用GLP-1RA的心肾获益证据。

GLP-1RA的主要不良反应为胃肠道反应，包括腹泻、恶心、呕吐、腹胀等，使用前需评估患者胃肠道反应耐受情况，尤其使用吗替麦考酚酯的患者，可能会加重胃肠道反应；目前GLP-1RA有日制剂与周制剂可供选择，制定方案时可根据患者依从性、经济条件、医保政策等情况选择，小剂量起始，根据血糖与胃肠道反应等逐步滴定。

胰岛素治疗：治疗时机和方案的选择

《共识》指出：胰岛素在PTDM血糖控制治疗中安全、有效。胰岛素不易与免疫抑制剂发生相互作用，不受肝肾功能限制，降糖效果明确。诊断PTDM后可遵循生活方式干预-非胰岛素降糖药物-胰岛素的逐级治疗方案。

1.启动胰岛素降糖治疗的时机：（1）在生活方式和非胰岛素降糖药治疗的基础上，血糖仍未达标者；（2）合并应激状态者，如重症感染、手术等，血糖控制不佳或合并酮症、酮症酸中毒等；（3）诊断PTDM时HbA1c≥9.0%或空腹血糖≥11.1 mmol/L，同时伴明显高血糖症状者；（4）PTDM合并消瘦或营养不良者。

2.起始胰岛素降糖方案的选择：（1）基础胰岛素：适用于空腹血糖不达标者，可在原有药物基础上直接加用；起始剂量为每日0.1~0.2 U/kg，根据空腹血糖调整。（2）预混胰岛素/预混胰岛素类似物：适用于整体血糖较高者，可每日1次，起始剂量一般为每日0.2 U/kg；或每日2次，起始剂量一般为每日0.2~0.4 U/kg，1∶1分配至早晚餐前；少数情况下可三餐前使用。（3）双胰岛素类似物：目前仅有德谷门冬双胰岛素，起始剂量为每日0.1~0.2 U/kg，餐前注射，每日1~2次。（4）强化治疗方案：基础胰岛素（长效）联合餐时胰岛素（超短效或短效）或胰岛素泵持续皮下胰岛素输注方案，起始剂量一般为每日0.2~0.4 U/kg，肥胖或血糖较高者可适当增加起始剂量；基础与餐时剂量分配比例约为1∶1，根据血糖与恢复情况逐步调整剂量。

胰岛素主要不良反应为低血糖，发生时可暂停胰岛素使用，进食或静脉应用葡萄糖，监测血糖情况，纠正低血糖诱因、调整胰岛素剂量。少见过敏反应、注射部位皮下脂肪萎缩等。

文献链接：https://guide.medlive.cn/guideline/29306

参考文献：中国康复医学会器官移植康复专业委员会.成人实体器官移植后糖尿病管理专家共识[J].中华糖尿病杂志,2023,15(7):593-610.DOI:10.3760/cma.j.cn115791-20230406-00132.