2023 BOC/BOA | 陈功教授：疗效与功能并重，纵观肠癌诊疗中的“增减之道”

     夏花绚烂，冰城相聚，中国临床肿瘤学会（CSCO）联合北京市希思科临床肿瘤学研究基金会，于2023年7月7-8日共同主办“2023年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）——暨Best of ASCO 2023 China”。值此会议之际，医脉通特邀中山大学肿瘤防治中心陈功教授解读ASCO会议中的结直肠癌重磅研究，并分享结直肠癌诊疗的核心发展理念。

在ASCO大会中，PROSPECT研究登上了全体大会舞台，该研究对局部进展期直肠癌（LARC）新辅助治疗中的放疗豁免进行了探索，并验证了放疗豁免的无病生存期（DFS）非劣效性。请问您如何看待这一研究结果？

陈功教授：PROSPECT研究入选了全体大会报告，并同步刊发于NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE，是近期全球结直肠癌医生关注的重要研究。针对LARC患者，当前探索的重点是如何提高疗效并降低毒性，并以此改善患者功能，也就是“增效减毒”。实现这一目的有两种策略，我们称之为“做加法”和“做减法”。PROSPECT研究评估了LARC新辅助治疗中的放疗豁免策略，是一项针对“减法治疗”的探索。

在解读一项临床研究，以及将该研究的结果反馈到临床实践的过程中，应该结合研究的入组患者特征，明确该研究适合的患者群。PROSPECT研究排除了三类患者，分别是基线入组时肛门无法保留的患者、T4患者和超过N2的患者。

在排除这三类患者之后，研究表明，单纯新辅助化疗对比传统新辅助放化疗策略，两组的5年无病生存（DFS）率分别为80.8%和78.6%，5年无局部复发生存（LRFS）率分别为为98.2%和98.4%，5年总生存（OS）率分别为89.5%和90.2%，单纯新辅助化疗均存在非劣效性。

针对患者功能的分析显示，尽管两组间的生活质量差异不大，但对于临床最为关心的肠道排便功能和性功能，单纯新辅助化组均表现更佳。因此该研究实现了疗效相当而毒性降低的设计目的，获得了阳性结果。PROSPECT研究堪称本届ASCO大会结直肠癌领域最重要的研究，研究的成功改变了LARC特别是中低位LARC均要进行术前新辅助放化疗的临床实践，可以预见，未来全球的直肠癌诊疗指南都将基于此研究做出更新。

这一结果符合我个人的预期，也与既往同类研究获得的结果相符。去年我们中心丁培荣教授发表的CONVERT研究就提示，四个周期的单纯CAPEOX新辅助化疗可以作为标准同步放化疗的潜在替代方案，该研究登上了去年ESMO的口头报告，并同步发表于Annals of Surgery。

因此，综合现有信息，我们可以认为，基于改善患者功能和节约卫生资源的考虑，对于基线可以保留肛门的低风险或中风险LARC患者，放疗豁免的策略是可行的。此类患者的新辅助治疗可以先仅行化疗，在疗效不佳的情况下再行挽救性放化疗。

结合今年ASCO公布的重磅研究进展，您认为直肠癌诊疗未来的核心发展理念是什么？在此基础上诞生了哪些治疗与研究思路？

陈功教授：直肠癌最本质的核心诊疗理念就是保障疗效和改善功能，我相信在未来五到十年的时间中，这两个中心都不会发生改变。围绕着两个中心，我们通过“做加法”和“做减法”的“增减之道”做了许多的革新与努力。例如，根据NCCN指南，所有的LARC患者，特别是中低位LARC患者，都应接受术前新辅助放化疗。而事实上，结合肿瘤的T分期、N分期、肛门是否受侵袭、环周切缘以及壁外血管侵犯情况，LARC患者的盆腔复发风险可以分为非常好、好、中、差和非常差五个等级，其中前三类患者并不一定需要行新辅助治疗。

再如，针对PROSPECT等研究纳入的中低危LARC患者，临床中可以用单纯化疗代替同步放化疗。在此基础上，针对一些通过术前新辅助治疗实现临床完全缓解（cCR）的患者，观察等待这一去手术策略也应运而生。

去放疗和去手术属于“减法治疗”，均旨在保全患者的功能，但需要说明的是，如果想“做减法”，那必须先把“加法”做好。去手术策略的前提是保证患者通过术前治疗实现了完全缓解，为了达到这一目的，临床实践中进行了多种尝试，其中的全程新辅助治疗（TNT）理念已经逐渐为大家所接受。

TNT分为两种模式，一种是化疗先行的诱导化疗模式（INCT-TNT），另一种是放疗先行的巩固化疗模式（CNCT-TNT）。在本届ASCO年会中，PRODIGE 23研究对INCT-TNT的应用进行了探索，可以说是“做加法”的典范。研究使用目前结直肠癌领域最强烈的FOLFOXIRI三药化疗序贯同步放化疗，对比标准同步放化疗，结果提示，INCT-TNT组的病理完全缓解（pCR）率、DFS和OS均存在获益。

该研究2021年首次公布结果便深刻地改变了临床实践，此次公布的OS获益结果进一步巩固了INCT-TNT的应用基础。然而值得注意的是，INCT-TNT并未改善患者功能，研究中两组患者的保肛率接近。而本届ASCO中的另一项重磅研究OPRA将关注的重点放在了改善功能上，结果提示CNCT-TNT相较于INCT-TNT可以带来更高的保肛率。

这就提示我们，对于基线无保肛压力的患者，INCT-TNT可以进一步改善患者的生存；对于存在保肛压力又有强烈保肛意愿的患者，CNCT-TNT可以显著改善患者生活质量；而对于PROSPECT研究入组的无保肛压力的中低位患者，可以通过放疗豁免在保证疗效的情况下降低对患者功能的影响。因此，细分患者群并通过“增减之道”最大化患者获益，这是当前直肠癌特别是中低位直肠癌最主流的诊疗思路和治疗模型。

本届ASCO大会中，针对HER2+经治型转移性结直肠癌患者，DESTINY-CRC02研究探索了ADC药物德曲妥珠单抗在后线治疗中的应用，并取得了令人惊艳的成就，您认为应如何解读该研究的结果？

陈功教授：HER2变异型肿瘤的治疗已基本实现“异病同治”的理念，无论是乳腺癌、胃癌还是肺癌，HER2靶向治疗都取得了耀眼的成绩。如今在结直肠癌中也获得了成功，这提示ADC药物开拓了抗HER2治疗的新时代，可能会引领肿瘤治疗的下一次革新。

DESTINY-CRC02是该系列的第二项研究，在2020年，该系列的首项研究DESTINY-CRC01就提示，6.4 mg/kg德曲妥珠单抗的治疗可显著改善HER2过表达RAS野生型患者的ORR、无进展生存期（PFS）和OS，但是该剂量诱发的致死性间质性肺炎不容忽视。

在此基础上，研究者设计了DESTINY-CRC02研究，该研究对比了5.4 mg/kg和6.4 mg/kg德曲妥珠单抗治疗的疗效和安全性，并在CRC01研究的基础上扩大了入组标准，纳入了RAS野生型的HER2过表达患者。

研究结果提示，5.4 mg/kg治疗组的ORR为37.8%，显著高于6.4 mg/kg治疗组的27.5%。两组间的PFS和OS无显著差异。而将目光转移到我们所关注的安全性上，6.4 mg/kg治疗组的39例患者中，1例患者因5级间质性肺炎而死亡；5.4 mg/kg治疗组的80例患者中，7例患者发生1-2级间质性肺炎，无相关死亡。这提示5.4 mg/kg治疗组的安全性得到了显著的改善，真正实现了减量减毒不减效。并且，亚组分析提示德曲妥珠单抗对RAS突变型的患者也有着较好的疗效，这是既往抗HER2治疗未能达到的成就，因此也是重要突破之一。

在临床应用中，我们还需要关注HER2过表达的定义标准。目前结直肠癌中HER2过表达的定义多遵循NCCN指南，即超过50%的肿瘤细胞HER2表达阳性。然而DESTINY-CRC02研究采用的标准沿袭自乳腺癌和胃癌，仅要求10%的肿瘤细胞HER2表达阳性即可认定为HER2过表达。因此未来在推广该策略时，我们需要明确其检测标准，避免错失治疗机会。

总而言之，DESTINY-CRC02研究是一项可以改变结直肠癌诊疗指南和临床实践的重要研究，期待结直肠癌患者可以获得更多的优秀治疗手段。