IMWG MM相关肾功能不全管理建议重磅更新，PI地位历久弥坚

肾功能不全是多发性骨髓瘤（MM）常见并发症之一，约20%~50%的患者会在MM进程中出现肾功能不全，中国人群更常见^[1]。近日国际骨髓瘤工作组（IMWG）时隔七年在The Lancet Oncology重磅更新MM相关肾功能不全管理建议^[2]，其中MM相关肾功能不全治疗格局发生重大变化。本次特邀上海交通大学医学院附属仁济医院侯健教授结合IMWG最新管理建议，分享MM相关肾功能不全诊治进展，精彩内容如下，以飨读者。

早期识别，分层管理，指导及时用药

MM相关肾功能不全常见的临床表现有季肋区疼痛、颜面水肿、尿量减少、高血压等，在MM诊断和复发时早期识别和及时处理肾功能不全对改善患者结局至关重要。MM相关肾功能不全的原因主要是单克隆游离轻链（FLCs）对肾小球和肾小管的毒性作用，此外，单克隆免疫球蛋白或其片段沉积，非免疫球蛋白相关因素包括脱水、高钙血症、肾毒性药物和抗骨髓瘤治疗，及高龄等原因都有可能导致患者易患肾功能不全。

IMWG将MM相关肾功能不全定义为血清肌酐高于2mg/dL（170μmol/L）或由MM引起的肌酐清除率（Ccr）受损（＜40mL/min），建议所有MM相关肾功能不全患者在诊断和疾病评估时，检测血清肌酐、eGFR、电解质和肾功能、β2-微球蛋白浓度、24小时尿FLCs测定以及总蛋白、尿电泳和免疫固定（A级推荐）。不论是慢性肾功能不全患者或急性肾功能不全患者均推荐进行分期，以便于评估患者肾功能受损程度，指导用药。

双管齐下，优效方案，改善患者生存结局

MM相关肾功能不全是亟需治疗的并发症，立即启动有效的抗骨髓瘤治疗至关重要，对怀疑为MM相关肾功能不全的所有患者都需要充分的支持性治疗。治疗的主要目的是逆转肾损伤，与改善结局相关。关于抗骨髓瘤治疗后肾功能是否缓解可参考IMWG标准，主要根据eGFR基线水平和最佳Ccr进行判断（B级推荐）。MM患者应避免使用肾毒性药物（A级推荐），支持性治疗建议在抗骨髓瘤治疗的同时开始高液体输注（至少≥3L/天或2L/m2/天）（B级推荐），双膦酸盐可降低高钙血症患者的钙浓度（Ccr<30mL/min；A级推荐），而尿液碱化对于逆转MM相关肾功能不全似乎没有优势（B级推荐）。

IMWG肾功能缓解标准

近年来，随着新药、新方案的不断出现，抗骨髓瘤治疗格局发生巨大变化，新增了单抗、自体造血干细胞移植及CAR-T治疗等，但是蛋白酶体抑制剂（PI）仍是MM患者抗骨髓瘤治疗的基石药物。在MM相关肾功能不全患者中，含硼替佐米的治疗方案是重要的治疗药物（A级推荐）。在复发或难治性（RR）MM相关肾功能不全患者，新一代PI卡非佐米中安全有效（Ccr≥15mL/min的患者中A级推荐；Ccr<15mL/min的患者中B级推荐），且无需调整剂量，是MM相关肾功能不全患者优效的治疗选择。对于Ccr≥30mL/min的RRMM患者，伊沙佐米可与来那度胺和地塞米松安全联用（A级推荐），Ccr＜30mL/min的患者接受伊沙佐米治疗需调整为较低的起始剂量（3mg）（B级推荐）。

免疫调节剂中沙利度胺对MM相关肾功能不全患者有效，且无需调整剂量（A级推荐）。来那度胺联合地塞米松有效且安全，需根据Ccr进行剂量调整（B级推荐）。泊马度胺联合地塞米松在RRMM（包括透析患者）中安全有效（Ccr≥45mL/min A级推荐；Ccr≥30mL/min B级推荐）。

单克隆抗体作为新诊断MM及RRMM患者多药联合方案药物之一，可进一步提高治疗疗效。在MM相关肾功能不全患者中（包括透析患者），达雷妥尤单抗联合地塞米松方案安全有效（B级推荐）。以达雷妥尤单抗为基础的联合方案在Ccr≥30mL/min新诊断MM患者中安全有效，在中度至中重度肾功能不全的RRMM患者中以达雷妥尤单抗为基础的三联方案安全有效（B级推荐）。总体而言，PI是MM相关肾功能不全患者的基石药物。

新药出击，打破困局，卡非佐米逆转肾功能

卡非佐米作为新一代PI主要通过肽酶裂解和环氧化物水解被快速代谢，给药24小时内25%以代谢物形式在尿中排泄，不对患者肾功能造成影响。一项II期研究显示卡非佐米在任何程度肾功能不全的患者中均是安全的，无需调整起始剂量^[3]。ENDEAVOR研究也证实卡非佐米较第一代PI在Ccr为15~50mL/min、50~80mL/min、≥80mL/min各亚组患者的生存和缓解获益上均有优势，且不受基线肾功能水平的影响^[4]。

ENDEAVOR研究各亚组PFS（左图）、OS（右图）结果

并且在MM伴肾功能不全的患者中，卡非佐米可带来肾功能改善，两项真实世界研究结果显示，接受卡非佐米治疗的患者中半数以上eGFR由＜60升至60mL/min/1.73m²以上^[4-5]。同时，研究显示首次复发人群接受卡非佐米治疗的肾脏缓解率优于第一代PI（肾脏总体缓解率[ROR]：51.4% vs 39.6%，P＜0.0001），在≥2线治疗中，卡非佐米较第一代PI可达到更高的肾脏缓解率^[6]。

卡非佐米治疗相关肾脏不良事件累积发生率为21.3%，其中≥3级为8.3%。最常见为急性肾损伤，各个研究中≥3级的AKI发生率约3%~5%。半数肌酐升高可在2周左右恢复，基线肾功能较差的患者，肾脏不良事件的发生率可能相对更高。目前尚未发现卡非佐米剂量与肾脏不良事件的发生相关，密切监测对于早期识别和及时管理卡非佐米相关肾脏并发症非常重要^[7]。

潮平两岸阔，风正一帆悬。上述多项研究均显示，卡非佐米在任何程度肾功能不全的MM患者中均安全有效，且有可能逆转肾功能，卡非佐米已获国内外诸多指南推荐用于MM患者治疗，凭借其在肾功能不全患者中的显著治疗优势，有望成为这类患者的新型治疗选择。

侯健 教授

上海交通大学医学院附属仁济医院
国际骨髓瘤工作组（IMWG）委员中华医学会血液学分会常委及浆细胞病学组组长 中国抗癌协会血液病转化专委会常委中国医师协会血液科分会常委及骨髓瘤专委会副主委中国医药创新促进会药物临床研究专委会副主委 中国康复医学会血液病康复专委会候任主委CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委CSCO中国抗白血病联盟副主委中国病理生理学会实验血液学分会常委中国免疫学会血液免疫分会常委上海医学会第10届血液学分会主委上海免疫学会血液免疫专委会主委