大咖采访丨李利红教授：未来已来，以治愈为目标的多发性骨髓瘤治疗
2023-07-22 17:01:15来源：医脉通阅读：25次
近年来，多发性骨髓瘤（MM）的治疗取得了长足发展。CD38单抗等免疫疗法的应用，为MM患者带来了更深且持久的缓解，降低了疾病复发风险，使更多患者离治愈更进一步。本文将探讨以治愈为目标的MM治疗策略的变革，并特邀清华大学附属北京清华长庚医院李利红教授进行解读，具体内容如下。
挑战不可治愈魔咒，新进展助MM离治愈更进一步
在过去的60年里，MM的治疗模式经历了从传统细胞毒药物化疗到应用免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂的重大转变1。进入21世纪以来，蛋白酶体抑制剂、新型免疫调节剂、CD38单抗、双抗、CAR-T细胞疗法等的相继出现以及自体造血干细胞移植（ASCT）的日趋成熟，显著改善了疗效与缓解深度2，使更多患者得以实现长期缓解，从而极大地提高了MM治愈的可能性。
为了全面提升患者临床预后，最终实现MM从“可治疗”转变为“可治愈”的目标，当前的MM相关研究正从多个角度展开深入探索与尝试（图1），如尽早干预以延缓前期疾病即冒烟型MM（SMM）进展为活动性MM，调整高危MM患者一线治疗策略，将微小残留病（MRD）状态作为治疗新终点，为难治性患者寻找新的有效治疗方案以提供长期疾病控制等3。
图1 MM领域研究热点
抓住萌芽时机，早期干预推动MM治愈进程
早期发现和干预是治愈多数恶性肿瘤的先决条件。目前指南认为MM的治疗指征为出现症状或即将出现症状，但近年来的研究表明，活动性MM几乎均由其前期病变即意义未明单克隆免疫球蛋白增多症和SMM发展而来，其中已出现具有增殖优势的单克隆浆细胞2（图2）。
图2 MM疾病进展
西班牙骨髓瘤工作组一项大于10年随访的研究发现，与观察组相比，接受Rd治疗的高危SMM进展为有症状MM的时间更长（中位至进展时间 未达到 vs 23个月），且与明显总生存期（OS）获益相关，早期Rd治疗降低了46%的死亡风险。随着分子靶向治疗的进展，对高危SMM的早期检测和尽早干预将有助于延缓前期疾病进展为MM，进而提高治愈率4。
*R：来那度胺，d：地塞米松
高灵敏度持续MRD阴性作为治疗终点，赋能MM治愈之路
缓解深度是评估治疗效果和患者预后的关键因素（图3）。为了实现持久深度缓解，MM的治疗通常倾向持续治疗，但治愈意味着无疾病/治疗，应使患者享有与正常人寿命和生活质量相当的生存，因此MM的治疗选择需要转向基于危险分层和缓解深度驱动的治疗理念。此外，在MM治疗中，清除所有肿瘤细胞是治愈的必要条件，然而传统定义的完全缓解并不理想，因为其依赖于免疫固定电泳和形态学等低灵敏度检测技术，无法识别残留肿瘤细胞和多克隆浆细胞，因此需要使用更灵敏的指标来评估疗效4,5。
图3 MM缓解深度与生存的关系
MRD是对MM经过治疗后残留的极少量肿瘤细胞的描述。大量研究结果表明，长期持续MRD阴性与患者的无进展生存期（PFS）和OS的延长密切相关。持续MRD阴性已经在许多临床研究中被作为OS的替代终点2，也应是当下MM治疗追求的目标。
目前，MRD检测常用方法包括二代流式细胞术（NGF）和二代测序（NGS）等，检测灵敏度可高达10-5-10-6，而MRD检测灵敏度越高，意味着缓解深度越深，患者生存期也就越长。基于高灵敏度水平MRD指导的治疗决策将有助于更多MM患者实现持久深度缓解，避免过度治疗和治疗不足，为患者迈向治愈注入强动力5。
MASTER试验探讨了MRD在D-KRd巩固治疗决策中的作用，研究中MRD检测阈值达到10−6患者的2年PFS率高于检测阈值在10−5-10−6间的患者（91% vs 81%），强调了计划停止治疗应立足于更高的灵敏度。对于达到持续MRD阴性（10−6）的标危患者，实现最终治愈似乎指日可待，但仍需更长随访证实。MIDAS研究对新诊断MM患者在Isa-KRd诱导后，根据不同MRD状态进行ASCT和/或Isa-KRd巩固治疗的可行性展开了探索，研究结果将更好地验证MRD状态在指导治疗决策中的价值5。
*D：达雷妥尤单抗，K：卡非佐米，Isa：Isatuximab
迈向治愈，为不同风险分层患者量身定制治疗策略
MM是一组生物学行为和临床表现呈显著异质性的疾病，患者OS从数月至十数年不等，在确诊后需根据患者危险分层制定治疗方案。目前国际多个权威指南均推荐标危患者采用VRd三药方案，对高危患者则采用强化治疗方案，以期达到与标危患者同样的持续MRD阴性，并最大限度地延缓疾病进展2。
*V：硼替佐米
然而，若将实现治愈作为MM的治疗目标，即便是标危患者也应该达到并维持MRD阴性。因此，对标危患者使用最积极的治疗方案，使其获得持久深度缓解，才有可能达到临床治愈。对于适合移植患者（图4），可采用CD38单抗四联诱导方案序贯ASCT强化，如果仍为MRD阳性则给予巩固治疗，随后进行维持治疗（持续MRD阴性至少2年）；对于老年患者，应将CD38单抗+来那度胺+地塞米松或VRd方案作为标准治疗方案4。
图4 适合移植新诊断MM的治疗
对于高危MM患者，如一线治疗未达最佳疗效，即诱导后未获得至少非常好的部分缓解（VGPR）或ASCT后缓解深度未能进一步改善（ASCT后MRD仍阳性），应尽快调整治疗策略，如采用二代蛋白酶体抑制剂或免疫调节剂联合CD38单抗方案。一线治疗后如果发生生化复发或MRD阴性后复发，应进行早期挽救性干预，可给予含双抗、CAR-T等新的干预措施，以延长患者生存期并最终治愈高危MM。一旦确认某种疗法在高危MM中有效，应在标危患者中也实施相同策略，因为标危患者更易治愈，且占MM患者比例更大4。
专家点评
李利红教授：MM一直以来被认为是无法治愈的疾病，但已有研究显示接受双次ASCT的MM患者10年PFS率预计可达34%6，可见实现MM的临床治愈并非遥不可及。在进入21世纪以来的20余年间，MM领域的发展呈突飞猛进态势。为了早日达到MM的治愈目标，我们不仅要优化目前的治疗策略，还要不断寻找新的联合治疗方案，以达到长期疾病控制2，以CD38单抗为基础的方案无论在新诊断还是复发/难治性MM中均显示出很好疗效，且在高危患者中也展现出良好应用前景。在使用新的治疗方案时，为了更好观察到更深的缓解质量，现多采用较为敏感的检测方法NGS或NGF，以更好地指导治疗方案的选择；尤其是当持续MRD阴性逐步成为MM的治疗终点，将CD38单抗等新型方案前移有望最大化患者治疗获益。通过这些努力，我们将为MM治愈目标的实现注入新的力量。
李利红 教授
主任医师、副教授
清华大学附属北京清华长庚医院血液科执行主任、医教会副主席、师资培育中心主任
北京抗癌协会常务委员
北京医学分会血液学分会委员
中国女医师协会血液学分会委员
中国抗癌协会第一届血液病转化医学专业委员会委员
中国医师协会老年淋巴瘤协会委员
中国医学教育协会模拟教学专业委员会委员
中国医学教育协会血液学分会委员
北京市医学教育协会常务理事
主要研究方向：多发性骨髓瘤基础与临床、噬血细胞综合症、慢性粒细胞白血病、医学教育管理
*Isatuximab尚未在中国大陆地区获批
MAT-CN-2320054