2023 BOC/BOA｜段建春教授：肺癌围术期治疗模式再创新，ADC联合免疫治疗晚期肺癌崭露头角

       夏花绚烂，冰城相聚，中国临床肿瘤学会（CSCO）联合北京市希思科临床肿瘤学研究基金会于2023年7月7日至8日共同主办“2023年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）——暨Best of ASCO 2023 China”。值此会议之际，医脉通特邀中国医学科学院肿瘤医院段建春教授分享肺癌治疗新进展。

医脉通：目前肺癌的免疫治疗正向着更早期推进,今年ASCO会议上公布的KEYNOTE-671研究和ADAURA 研究给我们带来哪些启示？

段建春教授：今年ASCO年会上，肺癌围术期治疗取得了重要突破。KEYNOTE-671研究评估了帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗，并在术后单药辅助治疗用于可切除Ⅱ-ⅢB（N2）期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效和安全性。主要研究终点是无事件生存期（EFS）和总生存期（OS），次要研究终点包括病理学完全缓解率（pCR）、主要病理学缓解率（MPR）以及安全性。KEYNOTE-671研究获得了阳性结果，即帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗，并在术后单药辅助治疗显著改善EFS（HR=0.58 [95%CI, 0.46-0.72]; P≤0.00001）。OS数据尚未成熟，但我们也可以看到，两条OS曲线呈分开趋势，也意味着免疫联合化疗组OS具有明显获益的趋势。

至此，可切除NSCLC围术期治疗模式可分为三种。一种是CheckMate-816研究使用的新辅助免疫联合化疗的治疗模式，患者术后可能仅接受化疗，或者医师决定后续是否再接受其他治疗。另一种是我们所熟悉的IMpower010研究探索的接受根治性切除术的患者，辅助化疗后再接受辅助免疫治疗。而KEYNOTE-671研究呈现的是“夹心饼”式的治疗模式，通过术前新辅助免疫联合化疗，有可能让更多的患者达到pCR或MPR。CheckMate-816研究和KEYNOTE-671研究也提示我们，术前新辅助免疫治疗获得缓解的患者整体EFS也会明显改善。KEYNOTE-671研究中术后辅助免疫治疗能否进一步改善患者的疗效，还需要进一步的长期随访。

ADAURA研究探索了术后辅助靶向治疗的价值，该研究评估了奥希替尼作为辅助治疗用于ⅠB-ⅢA期EGFR敏感突变、完全切除术（R0切除）后的NSCLC患者的疗效与安全性。2020年ASCO年会上ADAURA研究公布了无病生存期（DFS）数据，而在本届ASCO年会上重磅更新了OS阳性结果。与安慰剂相比，奥希替尼可使研究全部患者人群（IB-IIIA期）死亡风险相对下降51%（HR=0.49），患者5年OS率绝对值提高约10%（88%/78%），尤其是奥希替尼可使EGFR敏感突变患者中枢神经系统转移累积发生率明显下降。ADAURA研究提示我们，辅助靶向治疗可为患者带来更多获益，也让我们临床医生更有信心来为EGFR敏感突变患者选择辅助靶向治疗。

医脉通：您参与的两项研究（YK-029A剂量递增试验和剂量扩展试验和ARTEMIS-001研究）也入选了本次ASCO大会，可否为我们介绍一下这两项研究成果？

段建春教授：YK-029A是新型的第三代EGFR-TKI，其不仅针对T790M突变，同时针对一些EGFR少见突变，如ex20ins突变等，都展现出了非常好的治疗效果。大家知道，EGFR ex20ins突变是一类少见突变，其亚型多达上百种，YK-029A在初治ex20ins突变队列中，展现出了优异的临床疗效和良好的药物安全性和耐受性，IRC评估的客观缓解率（ORR）超过70%，无进展生存期（PFS）超过了9个月。安全性方面，YK-029A与传统EGFR-TKI非常类似，最常见的不良反应主要为皮疹、腹泻等，大多为轻到中度。因而，针对EGFR ex20ins突变患者，YK-029A是一个非常具有前景的治疗药物。目前，YK-029A一线治疗EGFR ex20ins突变NSCLC的全国III期随机对照研究正在开展，对照组患者出现疾病进展后可交叉进入至试验组接受YK-029A二线治疗，这样的研究设计对患者更有利。

抗体药物偶联物（ADC）是当前肿瘤研究的热点，I期ARTEMIS-001研究探索了靶向B7-H3的ADC药物HS-20093在晚期实体瘤中的安全性和有效性。在剂量递增阶段已出现了剂量限制性毒性反应(DLT)，并确认了最大耐受剂量（MTD）。目前正在开展剂量扩展研究，从前期纳入的病例中可观察到HS-20093最常见的不良反应主要是血液系统和消化系统不良反应，通过对症处理后患者往往还是比较容易耐受。初步疗效显示，在接受HS-20093后线治疗的实体瘤患者中，整体ORR可达到30%。尤其是在小细胞肺癌患者中，ORR能够超过60%，展现出非常不错的治疗潜力。

医脉通：随着越来越多的ADC药物问世，探索ADC药物与其他药物的最佳联合方案上备受关注的问题，在肺癌领域进展如何？

段建春教授：ADC是将强细胞毒性的化疗药物与抗体通过偶联形成的靶向生物药，兼具抗体药物的精准靶向优势和小分子细胞毒药物的高效杀伤优势,因此也被称之为“生物导弹”。ADC在乳腺癌领域率先取得突破性进步，近两年在肺癌领域也取得了不错的疗效。

基于ADC联合免疫检查点抑制剂在乳腺癌中的出色疗效，今年ASCO大会上公布的TROPION-Lung-02研究探索了Dato-DXd联合帕博利珠单抗±含铂化疗方案（卡铂或顺铂）在晚期无驱动基因改变的NSCLC患者中的安全性和有效性。整体来看，这种联合治疗方案确实会给患者带来更高的治疗有效率。在一线治疗队列中，双药联合组患者ORR为50%，而三药联合组ORR可以达到57%。从安全谱来看，不同的ADC药物之间也存在一定的差异。TROPION-Lung-02研究中间质性肺炎的发生率略高，但大部分都是轻至中度的，也没有出现药物导致的死亡病例，因此这种联合治疗模式的探索非常具有前景。

与此同时，多项关键性研究正在评估Dato-DXd联合免疫检查点抑制剂一线治疗NSCLC的疗效，包括针对不同PD-L1表达水平的患者，例如Dato-DXd联合帕博利珠单抗对比帕博利珠单抗用于PD-L1 TPS≥50%的转移性NSCLC患者一线治疗的随机对照研究，以及Dato-DXd＋帕博利珠单抗±铂类化疗对比帕博利珠单抗＋铂类化疗在PD-L1 TPS低表达或者不表达人群中进行的随机对照研究。期待这些研究结果的出炉，为临床实践给予指导。随着越来越多的ADC药物的问世，在肺癌领域ADC也必将发挥越来越重要的作用。