曲径通“优”，优替德隆助力ADC药物治疗失败后晚期乳腺癌后线治疗再获益
2023-07-24 09:52:12来源：复旦大学附属肿瘤医院 张剑教授团队 医脉通阅读：17次
目前，通过采用综合治疗手段，乳腺癌已成为疗效最佳的实体肿瘤之一。但晚期乳腺癌的治疗仍不容乐观，中位生存期仅2-3年1，如何延长晚期乳腺癌生存时间、改善患者生活质量是当前临床医生面临的一大难题。作为中国原创埃坡霉素类微管抑制剂，优替德隆（UTD1）获批用于治疗复发或转移性乳腺癌，打破了国内近三十年除紫杉醇外无突破性化疗药物的困境，为晚期乳腺癌患者提供了化疗新选择。本期医脉通邀请复旦大学附属肿瘤医院张剑教授团队分享一例HR+/HER2+晚期乳腺癌伴多发转移（肝、骨、肺）患者多次进展后使用优替德隆六线治疗仍获得良好治疗效果的经典病例。
病例提供专家信息
一 患者情况
患者，女，43岁，因“左乳癌术后（ypT1N0M0，IA期），肝、骨、肺转移（rTxNxM1，IV期）”入院就诊。既往史无特殊，否认恶性肿瘤家族史，已绝经、已婚并育有2子。
二 治疗回顾
（一）乳腺癌早期阶段治疗
1 新辅助化疗
因“左乳癌”于外院行新辅助化疗4周期（具体不详）
2 手术
➤ 2016年7月8日：于外院行左乳癌改良根治术
➤ 术后病理：浸润性导管癌，非特殊类型，II级，1cm，化疗后反应IIa，LN（0/12）（ypT1N0M0）
➤ IHC：ER 80%，PR 80%，HER2 3+，Ki-67 约10%
3 术后辅助治疗
➤ 2016年6月1日-2016年8月7日：行FEC方案4周期，具体为CTX 0.6g+EPI 110mg+5-Fu 0.75g
➤ 2016年8月28日-2016年11月3日：行TH方案4周期，具体为多西他赛140mg（自9月21日改用紫杉醇脂质体240mg）+曲妥珠单抗300mg（首次400mg）
➤ 2016年10月-2019年5月：口服他莫昔芬+戈舍瑞林
➤ 2019年6月16日-2019年12月1日：因胸骨疼痛，改为口服来曲唑+戈舍瑞林
备注：LN ：淋巴结，IHC：免疫组织化学，ER：雌激素受体，PR：孕激素受体，HER2：人表皮生长因子受体2，Ki-67：核增殖抗原，FEC：氟尿嘧啶+表阿霉素+环磷酰胺，CTX：环磷酰胺，EPI：表阿霉素，5-Fu ：氟尿嘧啶，TH：多西他赛+曲妥珠单抗
（二）乳腺癌晚期阶段治疗
1 2019年11月，骨转移
影像学检查
➤ 2019年11月：外院ECT发现颅骨、胸骨转移
➤ 2019年12月4日：外院PET-CT显示双侧锁骨上窝及纵隔多发糖代谢增高淋巴结，怀疑转移瘤可能性较大
➤ 2019年12月7日：外院CT发现胸骨骨质破坏，考虑转移
治疗方案
➤ 2019年12月9日-2020年5月12日：白蛋白紫杉醇+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗，最佳疗效SD
➤ 2020年5月21日-2020年8月13日：OFS+氟维司群500mg
2 2020年8月，骨转移进展
影像学检查
2020年8月18日，外院CT复查发现椎体骨质破坏，考虑转移；SPECT见胸椎、腰椎多发转移
治疗方案
2020年8月-2021年2月，给予吡咯替尼+卡培他滨治疗，2020年9月开始因不耐受自行口服吡咯替尼单药
再次影像学检查
2021年2月23日，外院CT复查发现胸骨多个椎体、双侧股骨颈、右侧髋臼、髂骨骨质破坏，考虑转移，病灶较前增多
后续治疗方案
2021年2月-2021年7月，自行口服吡咯替尼单药
3 2021年7月，肝转移
影像学检查
2021年7月1日，外院CT复查肝S2/3结节灶，考虑转移可能性大
治疗方案
2021年7月13日-2021年10月13日，长春瑞滨+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗，治疗5周期
4 2021年11月，疾病进展
影像学检查
2021年11月1日，外院CT复查双侧胸膜不均匀增厚，以右侧为著，较前增大增多；肝S2/3、S4、S5、S8结节灶，考虑转移可能性大，较前增大增多
治疗方案
2021年11月13日-2021年11月23日，给予OFS+哌柏西利+依西美坦+吡咯替尼治疗，因腹泻停药
再次影像学检查
2021年12月30日，发现L3、骶椎、胸骨、右前第一肋、右后第4肋、两骶髂关节、骶骨、两侧股骨上段放射性摄取异常增高，头颅骨及上肢骨放射性分布未见明显异常（图1）
图1 骨ECT
治疗方案调整
因病灶再度进展，2021年12月患者参加《注射用A166用于治疗既往经二线及以上抗HER2治疗失败的HER2阳性不可切除的局部晚期、复发或转移性乳腺癌患者的开放性、多中心II期临床试验》。2022年1月7日-2022年3月进行1~3周期靶向HER2的抗体药物偶联物A166治疗，3周期后PD
5 2022年4月，疾病进展
治疗方案
2022年4月-2022年7月，予以DS8201a治疗，治疗2个周期后达PR、4个周期后PD
6 2022年7月，疾病进展
影像学检查
2022年7月18日，CT示左肺下叶转移结节较前增大（图2）；MR示肝多发转移，较前增多，部分增大（图3）
图2 肺部CT
图3 肝脏MR
治疗方案
2022年7月-2023年7月8日，给予15周期的优替德隆+吉西他滨+伊尼妥单抗治疗，C2、C4、C6、C8后达PR（图4，图5），目前治疗仍在继续。
图4 肺部CT变化
图5 肝脏MR变化
备注：ECT：发射型计算机断层扫描，PET-CT：正电子发射计算机断层显像，CT：电子计算机断层扫描，SD：疾病稳定，OFS：卵巢功能抑制剂，SPECT：单光子发射型计算机断层成像，PD：疾病进展，PR：部分缓解，C：周期
三 治疗经过概括
四 专家点评
优替德隆突破耐药困境，为多线治疗失败的晚期乳腺癌患者带来新希望
众所周知，HR+/HER2+乳腺癌也称为三阳性乳腺癌（TPBC），在所有乳腺癌亚型中约占10%~15%2。由于受到HR与HER2两条信号通路的相互影响，TPBC容易产生抗HER2靶向治疗或内分泌治疗耐药3。该病例确诊为HR+/HER2+乳腺癌，可以看到患者前后经过紫杉类药物、内分泌药物、曲帕双靶、酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）等多种药物的多线治疗均耐药进展，且患者耐受性较差，多次自行停药。尤其是在抗体偶联药物（ADC）DS-8201五线治疗后再次进展，并伴有骨、肝脏、肺等多处转移，此时治疗选择已相当有限，如何突破当前耐药困局、延长患者生存迫在眉睫。
优替德隆是新一代的埃坡霉素类微管抑制剂，临床前研究结果显示，优替德隆抗肿瘤活性更强，对紫杉类药物耐药的肿瘤细胞依然有效4。其关键Ⅲ期BG01-1323L研究也表明，优替德隆联合卡培他滨用于既往接受过蒽环和紫杉类治疗的复发或转移性乳腺癌患者，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均显著改善，中位OS显著增加33%，绝对获益5.2个月，死亡风险降低31%5；亚组分析还显示，无论患者既往治疗线数、分子亚型、内脏转移情况如何，PFS和OS均有显著获益。此外，在安全性方面，优替德隆联合方案血液学毒性未增加6，不良反应均为化疗药物常见不良反应，可控可管理。结合该研究数据和患者多线治疗耐药、HR+/HER2+分子亚型、多发转移及耐受性较差等特征，此时给予优替德隆治疗是非常合适的选择。该患者经优替德隆联合方案治疗后也确实获得了非常好的疗效，C2、C4、C6、C8后均达PR，并且耐受性良好，提示优替德隆可为多线治疗失败的晚期乳腺癌患者带来新的治疗希望。
探索优替德隆更多联合方案，丰富晚期乳腺癌治疗选择
随着新型药物的不断涌现，探索不同药物的联合治疗方案也是临床研究的热点。最近，河南省肿瘤医院闫敏教授团队开展的一项单臂、开放II期研究（NCT04681287，ICU研究）对优替德隆联合伊尼妥单抗和卡瑞利珠单抗的治疗方案进行了探索，其结果在今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布。结果显示，优替德隆联合伊尼妥单抗和卡瑞利珠单抗，在包括曲妥珠单抗和TKIs在内的接受≥2线治疗后进展的HER2阳性转移性乳腺癌患者中展现出良好的疗效和可控的毒性。截至2023年1月18日，3个月PFS率为71.84%，中位PFS为5.59个月，客观缓解率（ORR）为28%，疾病控制率（DCR）为84.4%，其中1例患者达到完全缓解（CR）7。
本例患者经优替德隆联合吉西他滨和伊尼妥单抗的化疗联合靶向药物的治疗就已获得长久PR，希望后续化疗、靶向治疗、免疫治疗的联合方案能进一步为晚期乳腺癌患者带来优异的治疗选择。未来，期待更多创新治疗药物出现，也期待优替德隆能进行更多联合方案的探索，以丰富晚期乳腺癌的治疗选择，让更多患者得到治疗，让患者更多获益。
研究、指南、医保，逐步推动优替德隆临床前线使用
在该病例中，优替德隆作为后线的解救治疗方案取得了不错的效果，目前，优替德隆已被乳腺癌诊治指南与规范（2022版）、中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2022版）等权威指南纳入晚期乳腺癌化疗推荐，并且在中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2023版）中“优替德隆+卡培他滨”联合方案为晚期乳腺癌用药Ⅰ级推荐（1A）8，奠定了优替德隆晚期乳腺癌一线治疗的地位。
本病例中患者在多线治疗后给予优替德隆治疗仍有获益，若能够早期应用，或可为患者带来更大获益。随着今年优替德隆被纳入医保目录，显著提高了药物的可及性，相信在今后的临床实践中，优替德隆更为广泛的应用、更为早线的应用会为乳腺癌患者带来更大获益。