2023 BOC/BOA｜刘秀峰教授：靶免联合治疗再进展，推开肝癌辅助治疗一扇门

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夏花绚烂，冰城相聚，中国临床肿瘤学会（CSCO）联合北京市希思科临床肿瘤学研究基金会于2023年7月7日至8日共同主办“2023年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）——暨Best of ASCO 2023 China”。值此会议之际，医脉通特邀东部战区总医院秦淮院区刘秀峰教授分享肝癌领域的亮点研究。

医脉通：IMbrave050试验登上了本届ASCO大会的口头报告专场，研究探索了靶免联合策略在肝细胞癌（HCC）辅助治疗中的应用，可否请您解读一下该试验的更新结果？

刘秀峰教授：IMbrave050是HCC辅助治疗的首个Ⅲ期研究，旨在证明根治性切除或消融后无复发生存期（RFS）的改善，在预先指定的中期分析中，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（T+A方案）辅助治疗达到了主要终点，并显示在HCC复发高风险患者中，RFS与主动监测相比具有统计学显著性和临床意义的改善。目前，对于肝癌术后辅助治疗，尚无全球公认的方案，中国临床肿瘤学会（CSCO）指南的一级专家推荐经导管动脉化疗栓塞术（TACE）。此次IMbrave050研究阳性结果的公布，可谓肝癌辅助治疗领域中的“大事件”。

除此以外，今年ASCO在AACR公布的研究结果基础上更新了患者报告结局（PRO）结果，再次证实了阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的靶免联合治疗方案在辅助治疗领域的安全性和疗效。在根治性手术切除或射频治疗后，肝癌的主要复发高峰时间点为两年和四到五年，目前IMbrave050的随访时间尚未达到，总生存（OS）数据仍高度不成熟，但从更新结果来看，靶免联合治疗已打开了肝癌辅助治疗的“一扇门”。

医脉通：靶免联合策略已经在晚期肝癌中大放异彩，向围手术期治疗的进军也捷报频传。您认为在临床实践中应如何做好该策略疗效与安全性的平衡？结合您自身的经验，对于该策略的不良事件应如何实现预防与管理？

刘秀峰教授：这一话题中，我们要探讨的是“全程管理”的理念。随着靶向、免疫治疗的发展，肝癌的多学科诊疗（MDT）的构成和内容会更加丰富，并且随着靶免治疗的应用前移，以及与手术、TACE、肝动脉灌注化疗（HAIC）、放疗等治疗手段的联合，将进一步推动肝癌的精准化、个体化、精细化管理。此外，在诊疗过程中，临床医生应时刻关注患者残肝的管理和肝功能等指标的变化。目前靶免治疗仍仅仅是一个概念，具体的药物尚无定论，药物选择性较多，如免疫治疗的PD-1、PD-L1、CTLA-4抑制剂，或靶向治疗的大分子单克隆抗体贝伐珠单抗、小分子的TKI等，作用机制不用，所带来的不良事件谱不同，联合治疗的毒副反应也各有轻重，为全程管理带来了一定难度。

从肿瘤内科的角度，临床医生在布局这些治疗时，应考虑患者是否存在靶向和免疫治疗的禁忌症，同时也要考虑患者的肝功能情况。并且，在疾病发生发展的不同阶段，可能会根据不同的疗效补充相应的局部治疗的手段，而这些治疗对肝脏功能也可能有影响。因此，当前肝癌的每个治疗阶段都需要MDT诊疗，包括外科、内科、介入科、放疗科、消化科、中医中药学、肝病学等多领域专家的参与，以实现疗效和安全性的全程管理。

医脉通：除IMbrave050研究以外，您认为本届ASCO大会还有哪些令人印象深刻的肝胆胰肿瘤研究值得我们关注？

刘秀峰教授：今年的ASCO中，令人印象深刻是，肝癌免疫治疗的进展，伴随着肝癌的整个治疗过程，从新辅助、辅助到中期的序贯，以及晚期的一线和二线。早期免疫治疗是一个相对较狭窄的概念，主要是指PD-1、PD-L1和CTLA-4抑制剂。而今年的MORPHEUS-Liver研究（摘要4010），探索了在T+A的基础上，叠加了一个TIGIT抑制剂，使T+A的疗效得到大幅度的提高，结果显示研究者评估RECIST 1.1标准的客观缓解率（ORR）为42.5%（vs. 11.1%），mRECIST标准的ORR为55.0%（vs. 16.7%），且其中包括了12.5%的完全缓解（CR）率。目前，免疫治疗已走向了第二代，涵盖了很多“家族成员”，除TIGIT外，还有TIM3、LAG3、VISTA等成员，虽然部分成员可能会在研发过程当中昙花一现，但此次MORPHEUS-Liver研究结果的公布，提示目前TIGIT抑制剂联合T+A方案已进入III期临床试验探索阶段，值得关注和期待。此外，随着靶免治疗疗效大幅度的提升，为其向新辅助治疗推进带来了希望，如何去布局系统治疗和局部治疗的顺序需进一步探索，以期改善肿瘤免疫微环境，延长患者生存。

另一项START-FIT研究也值得关注，该研究于2022年发表在《柳叶刀·胃肠病和肝病学》，探索了33例患有不可切除的、无淋巴结或肝外转移的HCC患者，在第1天接受TACE治疗，然后在第28天接受SBRT治疗（27.5-40.0Gy/5f），在SBRT后14天使用Avelumab治疗（10mg/kg，每2周一次，最多12周期）的疗效和安全性。今年同一组研究者在此基础上，又联合了抗CTLA-4抗体Tremelimumab，结果显示联合治疗方案带来了巨大获益，为肝癌立体治疗的探索带来了新思考。